2021年5月10日,《Cell Death & Differentiation》期刊線上發表了重點實驗室陳策實課題組題為“Arginine methyltransferase PRMT5 methylates and stabilizes KLF5 via decreasing its phosphorylation and ubiquitination to promote basal-like breast cancer”的研究論文。該研究發現精氨酸甲基轉移酶5(PRMT5)可以對Krüppel樣因數5(KLF5)進行對甲基化修飾,並證明該修飾對KLF5的蛋白穩定至關重要,通過新增KLF5蛋白穩定性,PRMT5在基底型乳腺癌(BLBC)中促進乳腺癌細胞的增殖和幹性,從而促進基底型乳腺癌的發生和發展。
乳腺癌是全世界常見的惡性腫瘤之一,更是威脅女性身心健康的主要殺手。基底細胞型乳腺癌是一種具有高侵襲性和高復發率的亞型。該亞型對傳統治療手段響應差並且缺乏相應的靶向治療策略。
該研究證明PRMT5和KLF5蛋白水准在臨床BLBC中呈正相關,並且兩者具有相互作用。在BLBC細胞中PRMT5以甲基轉移酶活性依賴性的管道催化KLF5第57比特精氨酸殘基(R57)的對甲基化修飾。敲低PRMT5或小分子抑制劑PJ-68在體外和體內降低了KLF5及其下游靶基因的表達,PRMT5誘導的KLF5R57me2拮抗GSK3β介導的KLF5磷酸化作用,隨後减少了泛素連接酶Fbw7介導的KLF5泛素化和降解,從而促進乳腺癌幹細胞的維持和增殖。該研究使檢測PRMT5的表達水准的异常升高具有可以作為基底型乳腺癌患者預後標誌物的可能性。PRMT5的小分子抑制劑PJ68具有强烈抑制BLBC的功能,有望進一步發展為抗癌藥物。
昆明動物研究所陳策實課題組博士研究生王鑫曄、邱婷為該論文的共同第一作者,陳策實研究員與蔣德偉副研究員為共同通訊作者。該工作得到了國家重點研發計畫、國家自然科學基金等項目的資助。
文章連結:https://www.nature.com/articles/s41418-021-00793-0.
PRMT5甲基化KLF5促進基底型乳腺癌發生發展
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