人們普遍認為，高血清膽固醇會導致癌症患者腫瘤的惡化和併發症的產生，影響癌症患者的預後，而低血清膽固醇則對癌症患者的康復有利。然而在腎細胞癌（RCC）中的實際情況並非如此。RCC占成人腎癌的大多數，且與多種術前替代名額相關。其中，血膽固醇濃度是臨床治療的潜在的預後名額。儘管關於血膽固醇升高或降低與癌症風險之間關係的數據仍存在衝突，但越來越多的臨床證據表明，膽固醇代謝异常確實促進了癌症患者淋巴轉移和RCC的預後不良，低血膽固醇與更具攻擊性的腫瘤特徵和較差的術後康復情况密切相關。
近日，深圳國際研究生院彌勝利課題組的研究證明，雖然腎癌細胞中膽固醇合成限速酶HMGCR受抑制後導致荷瘤小鼠模型血清膽固醇降低，但RCC腫瘤組織內糖酵解增强，乳酸積累增多，微血管被誘導生成，導致RCC腫瘤加速發展。其潜在機制為HMGCR調節熱休克蛋白HSP90的表達而維持丙酮酸激酶M2（PKM2）的水准，導致癌細胞糖酵解新增，從而令腫瘤組織的代謝管道异化成促進其生長的模式。
3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶A還原酶（HMGCR）是膽固醇合成途徑中的主要限速酶，該酶控制著20多個後續的酶促反應，直至合成最終產物膽固醇。涉及體內外試驗的多項研究表明，HMGCR的下調與各種腫瘤進展和癌症存活率顯著相關。而對TCGA資料庫的統計分析表明，與非惡性腫瘤的腎細胞相比，RCC細胞中HMGCR mRNA的表達水准顯著降低。這意味著RCC的發展與膽固醇合成途徑的抑制關係密切，HMGCR通過未被闡明的潜在機制在RCC腫瘤的發展中起著重要作用。
HMGCR在原發腎腫瘤樣品和正常組織中的表達（A）腎透明細胞癌（B）腎乳頭細胞癌；
HMGCR表達水准對腎癌患者生存的影響（C）腎透明細胞癌（D）腎乳頭細胞癌
本研究證明了HMGCR的受抑制程度與腫瘤糖酵解和RCC生長呈正相關。其機理為抑制HMGCR可以新增PKM2的蛋白質濃度來增强細胞糖酵解，在這個調控過程中HSP90參與了PKM2蛋白質的降解過程，對該酶的穩定性起著關鍵作用。針對該機理特徵，合理施用紫草素（一種特异性抑制PKM2的藥物）可降低糖酵解水准並抑制HMGCR缺失造成的腫瘤生長。本研究使用體內外生物模型確認並驗證了HMGCR受抑制導致RCC生長加速的臨床現象，同時闡明了以上臨床現象的潜在分子機理，提出了HMGCR/HSP90/PKM2這一新的腫瘤細胞調控通路，另外，針對以上臨床現象和機理，提出了具針對性的藥物治療方案，並在體內外生物模型中得以驗證。
（A）荷瘤小鼠使用洛伐他汀（Lov）抑制HMGCR後RCC移植瘤的生長情况；（B）HMGCR受抑制的小鼠模型中使用PKM2抑制劑干預糖酵解可獲得抗腫瘤效應；（C）RCC細胞整體糖代謝過程中HMGCR調控糖酵解示意圖
相關成果近日以“抑制HMGCR可穩定糖酵解酶PKM2導致腎細胞癌的發展”（HMGCR inhibition stabilizes the glycolytic enzyme PKM2 to support the growth of renal cell carcinoma）為題發表《科學公共圖書館·生物學》（Plos Biology）上。本文通訊作者為深圳國際研究生院副研究員彌勝利，第一作者為博士後黃嘉駿，碩士研究生趙笑宇為共同第一作者。該項目得到了深圳市科創委基礎研究專案的支持。
論文連結：
https://journals.plos.org/plosbiology/article？id=10.1371/journal.pbio.3001197
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