2021年2月25日，中國科學院上海營養與健康研究所應浩研究組在Theranostics雜誌合作發表了題為“Hepatic miR-378 modulates serum cholesterol levels by regulating hepatic bile acid synthesis”的研究成果，並申請了兩項專利（202110098302.7和202110098797.3）。該研究揭示了肝臟miR-378調控血清總膽固醇水准的作用及機制，為治療高膽固醇血症的治療提供了新的靶點。
甲狀腺激素具有很强的降膽固醇作用，揭示其調控膽固醇代謝的作用機制將有助於尋找到治療高膽固醇血症的新策略。應浩研究組利用microarray篩選了小鼠肝臟中受甲狀腺激素調控的microRNAs，發現miR-378受甲狀腺激素正向調控。功能研究發現，在小鼠肝臟中過表達miR-378能够顯著降低血清總膽固醇水准。利用RNA-seq及生信分析，發現miR-378能够調控膽汁酸合成經典途徑和旁路途徑中關鍵酶CYP7B1，CYP8B1和CYP27A1的表達。利用UFLC-MS進一步證實miR-378能同時增强膽汁酸合成的經典途徑和旁路途徑，新增膽囊和糞便中膽汁酸水准。這些研究結果提示，miR-378可通過新增肝臟膽固醇向膽汁酸的轉化及外排，加快體內膽固醇的清除，進而降低血清總膽固醇水准。機制研究發現，膽汁酸合成負調控因數MAFG是miR-378的直接靶基因。在肝臟中敲减MAFG可類比肝臟過表達miR-378對膽固醇和膽汁酸代謝的調控作用，而在肝臟中過表達MAFG可以逆轉過表達miR-378對膽固醇和膽汁酸代謝的調控作用。這些研究結果提示肝臟MAFG介導了miR-378對小鼠膽固醇和膽汁酸代謝的調控作用。該研究還利用敲除miR-378的小鼠和肝臟特异性適度表達miR-378的小鼠，驗證了肝臟miR-378對膽固醇和膽汁酸代謝的調控作用及機制。研究還表明，只需上調肝臟miR-378的水准兩倍（處於正常生理波動範圍），就能讓小鼠維持較低的血清總膽固醇水准，並抵抗飲食誘導的高膽固醇血症。該研究闡明了由miR-378/MAFG介導的甲狀腺激素對肝臟膽汁酸合成的調控網絡（圖1），提高了對甲狀腺激素複雜調控作用的認識水准。
圖1受TH調控的肝臟miR-378調節膽固醇和膽汁酸代謝的作用機制
中國科學院上海營養與健康研究所博士研究生孫超和劉威博士為論文的共同第一作者，中國科學院上海營養與健康研究所應浩研究員和復旦大學附屬中山醫院蔣晶晶副主任醫師為共同通訊作者。該工作得到了中國科學院上海營養與健康研究所丁秋蓉研究員、多元組學數據平臺馮華高級工程師，復旦大學劉贇教授、天津醫科大學房中則教授和北京大學薑長濤教授的大力支持，以及中國科學院遺傳發育研究所、分子細胞科學卓越創新中心和武漢大學脂代謝領域有關專家的幫助。該研究還獲得了基金委糖脂代謝的時空網絡調控重大研究計畫、中科院個性化藥物戰略性先導科技專項，科技部國家重點研發計畫和上海市浦江人才計畫等的資助。
原文連結：https://www.thno.org/v11p4363.htm
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