化學化工學院龔磊教授課題組在有機可見光催化芳基、烷基氯代物的選擇性氘化研究中取得進展,相關結果“Organophotocatalytic selective deuterodehalogenation of aryl or alkyl chlorides”於近日發表於《自然∙通訊》(Nat. Commun. 2021,12,2894)。
氘代標記科技(deuterium-labeling techniques)在有機合成、分析化學、生命科學、藥物化學等領域應用廣泛。近年來,隨著氘代藥物的快速興起,發展經濟高效、生命友好的氘化反應已成為化學家和生物學家共同關注的問題。傳統氘化反應通常需要過渡金屬催化、苛刻反應條件、昂貴氘源等,這些因素對藥物開發是不利的。此外,有機氯代物是最常見的合成原料之一,C-Cl鍵在天然產物、藥物及類似物中也廣泛存在。人們可以通過對C-Cl鍵的選擇性還原氘化在藥物的特定位置引入氘原子,改善其代謝動力學,降低毒性和提高活性。然而,這一目標卻因C-Cl鍵還原電勢高、副反應多、反應選擇性差等問題而難以實現,特別是未活化C(sp3)-Cl鍵的直接氘化反應尚未見報導。
針對上述問題,課題組發展了一種共軛芳香胺和烷基二硫醚組成的有機可見光共催化體系。其中,共軛芳香胺催化劑廉價易得,激發態壽命較長,還原電勢高;烷基二硫醚結構簡單易調節,具有好的氘轉移效率。在可見光照射、室溫、空氣、DMSO/D2O/甲酸鈉等溫和的反應條件和經濟低毒的試劑作用下,成功地實現了80餘種芳基、烷基氯代物的直接脫氯氘化,氘代率最高達99%,反應僅產生CO2、NaCl等副產物。
該方法官能團相容性好,可用於Etofibrate、Nikethamide、Pyriproxifen、Nicoboxil等十幾種藥物氘代物的合成,其中包括2019年藥物銷售榜排名第46比特、前列腺癌治療藥物Zytiga氘代物的克級製備。此外,該方法可用於部分C(sp2)-H和C(sp3)-H鍵的直接H/D交換,並以此實現了Doxofyline、Diprophylline、Pentoxifylline、Evodiamine、Dropropizine、Chomipramine等藥物的選擇性氘代。
本工作是課題組首次在無過渡金屬催化可見光可控性反應中的嘗試,由龔磊教授指導,實驗由科研助理李延軍(第一作者)和碩士生葉子奇(第二作者)完成,計算由葉子奇完成,林玉妹老師在論文修改方面提出了寶貴意見,劉豔老師、碩士生張於錳在高分辨質譜測試分析中提供了幫助。研究工作得到國家自然科學基金(22071209、21572184)、“萬人計畫”青年拔尖人才、福建省傑出青年基金(2017J06006)、廈門大學南强青年拔尖人才計畫、廈門大學校長基金(20720190048)等項目支持。
論文連結:https://www.nature.com/articles/s41467-021-23255-0
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