來源：iNature Life（ID:iNature_Lifes）
肺腺癌（LUAD）是一種高度惡性和異質性的腫瘤，涉及各種致癌基因的改變。錶觀遺傳過程在肺癌的發展中起著重要作用。然而，LUAD患者的增强子和超級增强子景觀的變化在很大程度上仍然是未知的。
2021年5月17日，來自復旦大學孫藝華、中科院上海營養與健康研究所和中科院分子細胞科學卓越研究中心等研究團隊在Genome Biology上線上發表了題為“Asystematic dissection of the epigenomic heterogeneity of lung adenocarcinomareveals two different subclasses with distinct prognosis and core regulatorynetworks”的研究論文，調查了42名LUAD患者的腫瘤和鄰近正常肺組織的H3K27ac組蛋白修飾譜，並探索表觀遺傳學改變在LUAD進展中的作用。
肺癌是全世界所有癌症中死亡率最高的一種惡性腫瘤，可進一步分為小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC）。肺癌表現出高度的異質性，使其具有適應性，限制了治療的成功，並且仍然沒有得到完全的理解。
肺腺癌（LUAD）占NSCLC的大多數病例，根據形態學特徵可分為幾個組織學亞型。這些亞型經常與病人的預後有關，例如，微乳頭狀和實性為主的亞型是預後不良的預測因素。組織學分類在臨床實踐中應用最為廣泛，但也有局限性，因為它是病理學家的主觀判斷。其他分類方法如放射學分類也可以預測預後，隨著靶向治療和精准醫療的發展，分子分類也變得越來越重要。
以EGFR突變、ALK融合和ROS1融合為重點的靶向治療極大地改善了LUAD患者的生存。儘管LUAD是突變最嚴重的癌症之一，但大多數突變，如TP53、KRAS和STK11，並不是可藥用的。EGFR突變是最常見的驅動基因之一，但只能解釋約14%的白種人LUAD患者和50%的東亞裔患者。囙此，許多患者缺乏治療目標，需要進一步確定其特徵。另一個重要的分子分類是基於轉錄組的特徵。轉錄組分類不僅定義了不同的LUAD亞類，而且還揭示了它們與預後、關鍵生物學特徵和潜在致癌物的關係。
癌症表觀遺傳學的研究從根本上改變了對癌症發病機制的看法，為風險評估、早期檢測和治療分層的生物標誌物開發提供了新的見解。腫瘤組織的DNA甲基化分析將LUAD分為不同的亞群：明顯改變的CpG島甲基化錶型高（CIMP-H（igh））組，正常樣CIMP-L（ow）組，以及中間甲基化組。其中，在CIMP-H腫瘤中觀察到幾個關鍵基因的DNA高甲基化，如CDKN2A、GATA2和WIF1。
另一方面，組蛋白修飾也被發現在LUAD中發揮重要作用。組蛋白修飾狀態與染色質結構和順式元素活性密切相關。然而，它在腫瘤中也是可變的，因為它很容易受到异常的基因組重排、突變和組蛋白修飾酶的影響。最近，DNA元素百科全書（ENCODE）和Roadmap錶觀基因組學聯盟在廣泛的細胞系和組織中廣泛地描述了人類調控景觀，擴大了對癌症調控异常的理解。雖然組蛋白修飾被廣泛認為是關鍵的錶觀遺傳調控因素，但很少有研究對LUAD患者原發腫瘤組織中的動態組蛋白修飾模式進行分析和瞭解。
H3K27ac與基因轉錄啟動密切相關，是活性調控元件的主要組蛋白標記，尤其是增强子和超級增强子（SE）。該研究旨在進一步探索LUAD腫瘤的動態H3K27ac景觀。對42名LUAD患者的腫瘤和正常肺組織中的H3K27ac進行了高解析度的染色質免疫沉澱測序（ChIP-seq），發現了腫瘤間的高度表觀遺傳異質性。
根據觀察到的錶觀遺傳異質性將LUAD患者分為兩個主要亞組，並發現他們具有不同的預後和轉錄組特徵。通過廣泛的共表達網絡分析，我們定義了每個亞組的覈心轉錄和錶觀遺傳調節因數，並從LUAD中這些覈心調節因數的下游靶基因中發現CLU是一種新的腫瘤抑制因數。
總之，該研究系統地描述了LUAD進展過程中的表觀遺傳學改變，並提供了一個新的分類模型，有助於預測患者的預後。
參考消息：
https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-021-02376-1#Abs1
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