復旦藥學院蔣晨課題組在阿爾茨海默症早期多靶點治療研究領域取得重要進展

近期,復旦大學藥學院蔣晨課題組開發了一種仿生型樹枝狀多肽納米偶聯物,其具有腦部病灶區促炎微環境調控的功能並用於阿爾茨海默症早期多靶點治療。由於病灶區產生的慢性、長期且不可逆的損傷,以此為靶點進行的臨床試驗難以取得滿意的效果。囙此,針對AD早期階段進行合理有效的干預是一種具有潜力的治療策略。

近期,復旦大學藥學院蔣晨課題組開發了一種仿生型樹枝狀多肽納米偶聯物,其具有腦部病灶區促炎微環境調控的功能並用於阿爾茨海默症(AD)早期多靶點治療。近日,相關成果以《促炎微環境調控的仿生型樹枝狀多肽偶聯物用於阿爾茨海默症早期多靶點治療》(Biomimetic Dendrimer-Peptide Conjugates for Early Multi-Target Therapy of Alzheimer’s Disease by Inflammatory Microenvironment Modulation)為題,線上發表於國際頂尖期刊《先進材料》(Advanced Materials,IF=27.394)。

現階段治療AD的策略主要關注於“澱粉樣蛋白(Aβ)”假說,然而該階段已經處於AD的晚期。由於病灶區產生的慢性、長期且不可逆的損傷,以此為靶點進行的臨床試驗難以取得滿意的效果。囙此,針對AD早期階段進行合理有效的干預是一種具有潜力的治療策略。

圖1促炎微環境調控的仿生型樹枝狀多肽偶聯物的構建和調控示意圖

由於腦部疾病的複雜性,研究學者逐漸意識到腦部病灶區域的微環境改變對於腦部疾病治療的重要意義。近些年來,促炎微環境在AD早期階段的作用得到了越來越多的關注,其主要表現在氧化應激和膠質細胞啟動兩方面。一方面,小膠質細胞作為腦內固有的免疫細胞,對於維持腦內代謝和免疫平衡有著重要意義,可以作為促炎微環境調控的中心;另一方面,持續啟動的膠質細胞導致大量的活性氧簇(ROS)產生,進一步誘導神經細胞凋亡。清除微環境中積累的ROS並啟動神經細胞的抗氧化能力是一種可行的治療手段。基於以上微環境特徵,本研究設計並構建了一種能够類比Aβ腦內轉運的樹枝狀多肽納米偶聯物,以實現AD早期病灶微環境的多靶點調控(圖1)。該納米偶聯物能够高效進入AD病灶,通過ROS敏感的聚合物資料清除微環境中的ROS。此外,偶聯的多肽藥物能够啟動核因數E2相關因數2(Nrf2),進而重塑受損細胞的自身抗氧化能力。通過載體與多肽藥物的聯合作用,納米偶聯物能够從內而外緩解氧化應激、減輕膠質細胞啟動、極化小膠質細胞M2轉型並促進Aβ清除,最終實現微環境的正常化。研究人員在APP/PS1轉基因小鼠體內驗證了該多靶點治療策略能够顯著改善AD模型小鼠的認知功能,為AD治療提供了新的思路。

復旦大學藥學院2019級直博生劉沛鑫為論文的第一作者,蔣晨教授為論文的通訊作者。該研究獲得國家重點研發計畫國際合作專案的支持。

原文連結:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202100746

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永久網址: https://www.laoziliao.net/doc/1656062152190518
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