2021年5月21日,Cell出版社的綜合性期刊《iScience》發表了中國科學院生物物理研究所閻錫蘊課題組與中國科學院强磁科學中心謝燦課題組合作研究的論文“Structure Basis for AA98 Inhibition on the Activation of Endothelial Cells Mediated by CD146”。
CD146分子在多種腫瘤和自身免疫性疾病中發揮作用,已成為多種疾病的診斷標誌分子和藥物研發的候選靶標。閻錫蘊研究員課題組的前期研究表明,CD146響應疾病微環境中多種配體的刺激,其中某些配體可誘導其發生二聚化,從而引發下游訊號途徑的啟動。囙此,CD146分子不僅是粘附分子,更重要的是,作為細胞膜受體介導腫瘤和炎症發生發展的訊號途徑。該課題組研製的抗CD146抗體AA98可以抑制CD146的二聚化,從而阻斷其介導的訊號途徑,在多種腫瘤和炎症的動物模型中表現出顯著的治療效果。
CD146分子的二聚化如何發生?抗體AA98如何通過結合CD146分子從而抑制其功能?上述問題的解答不僅能够闡明CD146分子在疾病發展中的作用機制,更將為AA98抗體及其他以CD146為靶點的藥物設計和研發奠定基礎。為此,閻錫蘊課題組與中科院强磁場科學中心謝燦研究員合作,通過對AA98/CD146複合物晶體結構的解析,回答了上述問題。
該研究表明,在CD146胞外段的5個結構域(D1-D5)中,CD146二聚化的介面涉及D4和D5的幾個關鍵胺基酸;而抗體AA98與CD146的相互作用介面位於CD146的D4和D5的linker區域,AA98與CD146的結合顯著改變了CD146的D4和D5之間的夾角,從而影響了CD146分子之間二聚化介面胺基酸可能的相互作用,囙此抑制了CD146二聚化。在解析了AA98/CD146複合體晶體結構的基礎上,對决定AA98與CD146親和力的胺基酸進行了理性設計下的突變。改造後的抗體HA98與CD146的親和力是親本抗體的7倍,並在細胞水准功能檢測中表現出比親本抗體更顯著的抑制CD146二聚化及其下游訊號介導的細胞遷移的作用;在荷瘤小鼠實驗中,HA98對腫瘤血管生成和腫瘤生長的抑制作用也顯著高於AA98,同時並未表現出明顯的毒性反應。
AA98抑制CD146二聚化的機制示意及基於結構解析的抗體親和力改造
該研究不僅闡明了CD146分子啟動和AA98抗體抑制其啟動的結構學機制,為以CD146分子為靶點的藥物設計奠定了結構基礎,而且將對其他免疫球蛋白類粘附分子作為細胞膜受體介導細胞訊號機制的闡明有借鑒意義。
中國科學院生物物理研究所的馮靜副研究員、閻錫蘊研究員和中國科學院强磁科學中心的謝燦研究員為本文的共同通訊作者,生物物理所的陳雪暉高級工程師和晏薈文助理研究員為並列第一作者。該研究得到了國家自然科學基金和北京市自然科學基金的支持。
文章連結:https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(21)00385-0
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