Molecular,Cancer,|,連續取得進展!空軍軍醫大學陳志南院士等團隊發現新的肝細胞癌的抑癌基因

體細胞突變參與肝細胞癌的進展,但與肝癌發生相關的遺傳機制仍知之甚少。肝癌患者中高水准的EYA2與預後良好相關。小鼠肝細胞特异性EYA2的缺失顯著促進了二乙基亞硝胺誘導的HCC的發展。EYA2在肝癌中也因异常的CpG甲基化而下調。總之,該研究鑒定並驗證了EYA2作為HCC中的抑癌基因,為HCC發病機理提供了新的見解。

來源:iNature(ID:Plant_ihuman)

體細胞突變參與肝細胞癌(HCC)的進展,但與肝癌發生相關的遺傳機制仍知之甚少。

2021年5月27日,空軍軍醫大學邊惠潔及陳志南共同通訊在Molecular Cancer(IF=15.30)線上發表題為“KDM6A-ARHGDIB axis blocks metastasis of bladder cancer by inhibiting Rac1”的研究論文,該研究發現在肝癌組織中發現了新的EYA2體細胞突變p.Ala510Glu。在肝癌中,EYA2的表達下調,與腫瘤的大小(P = 0.001),肝癌分期(P = 0.016)和腫瘤分化(P = 0.048)有關。肝癌患者中高水准的EYA2與預後良好相關(P = 0.003)。

功能喪失和功能獲得實驗的結果表明,在體外,EYA2的敲低增强,而EYA2的過表達减弱增殖,尅隆形成,侵襲和遷移。小鼠肝細胞特异性EYA2的缺失顯著促進了二乙基亞硝胺誘導的HCC的發展。EYA2在肝癌中也因异常的CpG甲基化而下調。在機制上,EYA2與DACH1結合以轉錄管道調節SOCS3的表達,從而通過SOCS3介導的JAK / STAT訊號通路的阻斷來抑制HCC的行程。總之,該研究鑒定並驗證了EYA2作為HCC中的抑癌基因,為HCC發病機理提供了新的見解。

另外,2021年5月17日,空軍軍醫大學陳志南,朱平及邊惠潔共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy(IF=13.49)線上發表題為“Safety and efficacy of meplazumab in healthy volunteers and COVID-19 patients: a randomized phase 1 and an exploratory phase 2 trial”的研究論文,該研究進行了一項隨機,雙盲,安慰劑對照的1期臨床試驗,以評估meplazumab在健康受試者中的安全性,耐受性和藥代動力學,並進行了開放標籤,併發的對照附加探索性2期探索性在COVID-19患者中的療效研究。研究結果表明,在健康志願者中,meplazumab具有良好的安全性和耐受性,表明meplazumab可以以良好的安全性促進患者從COVID-19肺炎的康復(點擊閱讀)。

理解肝癌發生分子基礎的進展歸因於癌基因和腫瘤抑制基因的遺傳和表觀遺傳學分析。一般而言,癌症的發生可以通過抑癌基因中的功能喪失突變和原癌基因中的功能獲得突變來觸發。另外,基因組上的錶觀遺傳改變可能導致轉錄异常,並進一步促進腫瘤的惡性轉化。

儘管在外科手術切除方面取得了巨大進展,但肝移植和使用索拉非尼,雷戈非尼和尼古魯單抗等幾種藥物的治療顯著改善了肝細胞癌(HCC)患者的預後,但是提高了肝癌的異質性,術後復發率和耐藥性正在影響預後。儘管對這種類型的腫瘤的特徵的認識有所提高,但肝癌的發病機制仍不清楚,並且仍缺乏特异性的靶向藥物。囙此,發現可能調節肝癌的其他基因可能為新藥和臨床治療的發展提供重要建議。

Eyes absent homolog(EYA)是一種具有磷酸酶功能的轉錄共啟動因數,其特徵在於C端結構域中存在271個胺基酸殘基,該殘基編碼一個高度保守的結構域,稱為ED域。EYA可以通過其保守的ED結構域與DACH(Dachshund)和SIX(Sine Oculis Homeobox)之類的蛋白質相互作用,形成轉錄複合物,該複合物易位進入細胞核,以控制細胞的增殖和DNA的損傷修復。

另一方面,EYA可以被Abelson酪氨酸激酶磷酸化,後者將EYA募集到細胞質中以調節細胞極性和先天免疫力。EYA2是EYA蛋白家族的成員,其特徵在於不同類型腫瘤中的組織特异性表達。例如,EYA2可以與SIX1形成複合物,通過啟動TGF-β途徑來調節上皮-間質轉化,從而促進乳腺癌細胞的轉移。此外,EYA2還可促進其他腫瘤(包括肺和骨肉瘤)的腫瘤進展。另一方面,穩定的EYA2敲低會新增胰腺腺癌的細胞增殖和轉移。然而,在肝癌患者中EYA2對肝癌發生的直接作用以及EYA2表達的臨床意義尚不清楚。

在這項工作中,對六對HCC組織和病例匹配的相鄰組織進行了全外顯子組測序,臨床和病理學特徵是鑒定新的體細胞突變基因。該研究結果確定了EYA2是肝癌的潜在抑制基因,而EYA2(A510E)突變型降低了其抑制功能。EYA2的過表達預示了肝癌患者的良好預後。此外,使用肝細胞特异性EYA2-基因敲除小鼠(Eya2-/-),證明EYA2通過SOCS3介導的JAK / STAT信號傳導阻滯,在HCC的發生和發展中起著抑癌作用。

參考消息:

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-021-01377-9

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