來源:iNature Life(ID:iNature_Lifes)
長非編碼RNA被廣泛地牽涉到各種疾病過程中。然而,它們在骨吸收中的調節作用尚未確定。
2021年6月3日,來自暨南大學的王曉剛、王一飛以及同濟大學孫瑤在Nature Communications上線上發表了題為“Afunctional motif of long noncoding RNA Nron against osteoporosis”的研究論文,確定lncRNA Nron是骨吸收的一個關鍵抑制因素,破骨細胞Nron基因敲除的小鼠表現出骨質疏鬆的錶型,骨吸收活性升高。
骨質疏鬆性骨折給老年人的健康帶來了災難性的影響。儘管現時的抗骨質疏鬆症藥物對抑制骨質疏鬆性骨折是有效的,但這兩種方法都有各種副作用。囙此,有必要為治療和逆轉骨質疏鬆症確定一個新的藥物目標。
長非編碼RNA(lncRNAs)已經成為基因表達或蛋白質功能的重要調控者,通過轉錄或轉錄後水准的不同分子機制。越來越多的lncRNAs被牽涉到各種疾病過程中,並被認為具有重要的診斷和治療潜力。
為了識別功能性的lncRNAs,確定lncRNAs的進化保護特徵是一個有效的策略。到目前為止,儘管已經發現了幾十個進化保守的lncRNAs,但只有少數lncRNAs被報導含有保守的功能。此外,lncRNAs藥物在體內的副作用也是不容忽視的。使用功能但不是全長lncRNAs是否能减少lncRNAs的副作用仍不清楚。囙此,確定賦予lncRNAs細胞活性的功能是開發核酸類治療藥物的策略。
最近,人們認識到lncRNAs在骨平衡中的調節作用。例如,Bmncr、Orlnc和lnc-ob被報導參與了骨形成過程。此外,成骨細胞靶向傳遞lnc-ob1可以改善OVX小鼠的骨質流失錶型。lncRNAs有可能被用作治療骨質疏鬆症的核酸類藥物。儘管很少有研究報告說lncRNAs可以在體外調節破骨細胞的分化。然而,lncRNAs在控制體內骨吸收方面的生物學作用及其治療潜力仍有待確定。
該研究將lncRNA Nron確定為骨吸收的一個負性調節因數。破骨細胞特异性的Nron被敲除後可啟動骨吸收。然而,Nron在破骨細胞中的過度表達會抑制骨吸收。全長Nron的藥理傳遞可以有效地抑制卵巢切除的骨質疏鬆症小鼠的骨吸收,儘管有明顯的副作用。
為了進一步减少Nron在骨質疏鬆症治療過程中的副作用,確定了Nron的功能基團。有趣的是,使用Nron功能基團可以明顯減少副作用,同時保持與全長Nron相同的治療效果。從機制上講,Nron通過功能基團與E3連接酶CUL4B相互作用,調節破骨細胞中ERα的穩定性。
總之該研究表明,Nron是骨吸收的一個重要的負向調節因數,並初步揭示了lncRNA功能基團可以作為替代功能分子利用於疾病的治療,以减少基於lncRNA的藥物可能帶來的藥理副作用。
參考文獻:
https://www.nature.com/articles/s41467-021-23642-7#Abs1
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