來源：iNature（ID:Plant_ihuman）
衰老會導致體力活動逐漸减少並破壞能量穩態。NAD+依賴的SIRT6去醯基酶通過很大程度上仍然未知的機制調節衰老和新陳代謝。
2021年5月28日，以色列Bar-Ilan大學H. Y. Cohen團隊在Nature Communications線上發表題為“Restoration of energy homeostasis by SIRT6 extends healthy lifespan”的研究論文，該研究表明SIRT6過表達導致雄性和雌性B6小鼠的機體功能下降的减少和壽命延長。實驗結果表明，表達高水准SIRT6蛋白的轉基因小鼠，無論性別，預期壽命都比正常小鼠平均延長30%！生理學檢測、體內多組學分析和13C乳酸追跡的組合確定了野生型小鼠葡萄糖穩態和肝葡萄糖輸出的年齡依賴性下降。
相比之下，老年SIRT6轉基因小鼠通過改善兩種主要的糖异生前體乳酸和甘油的利用來保持肝臟葡萄糖輸出和葡萄糖穩態。為了調節這些變化，從機制上講，SIRT6新增了肝臟糖异生基因的表達，從頭合成NAD+，並全身性地增强了脂肪組織中甘油的釋放。這些研究結果表明，SIRT6優化老年時的能量穩態，以延緩虛弱並保持健康的衰老。
衰老與健康狀況整體下降、虛弱新增有關，並且是多種慢性病的主要危險因素。囙此，新增對衰老過程背後機制的理解是開發干預措施的重中之重，這些干預措施將導致保持健康和改善生存/壽命。
越來越多的證據表明，飲食和新陳代謝是健康壽命的關鍵目標調節器。飲食限制（DR）、在沒有營養不良的情况下减少卡路里攝入量（卡路里限制，CR）以及一些禁食方案，可提供深遠的健康益處並延長壽命。類似地，對主要營養豐度傳感訊號通路、哺乳動物雷帕黴素靶標（mTOR）和胰島素/IGF-1的藥理學或遺傳抑制顯示可延長從酵母到哺乳動物的生物體的壽命。同樣，啟動感知低能量狀態的途徑，例如AMP激酶（AMPK）和Sirtuins，可延長多種生物體的壽命。
先前的研究表明，隨著年齡的增長，代謝穩態的喪失。在整個生物體的水准上，老年小鼠和人類表現出能量消耗和代謝靈活性的變化。在細胞水准上，衰老會影響各種代謝途徑，其中許多與線粒體功能下降有關。值得注意的是，細胞為產生能量而消耗的關鍵代謝物（例如葡萄糖、胺基酸（AA）和脂質）的水准會隨著迴圈和組織中的年齡而改變。然而，儘管進行了如此廣泛的研究，但仍缺乏對與年齡相關的代謝改變的全面描述。此外，尚不清楚為什麼隨著年齡的增長，維持能量穩態的能力會喪失。
為身體提供能量的一個重要代謝過程是糖异生（GNG）。GNG是人體主要燃料來源葡萄糖的從頭合成，來自非碳水化合物前體，主要發生在肝臟中，在較小程度上發生在腎臟和胃腸道中。這個過程對於在禁食和體力活動期間維持血糖是必要的，即使在人類禁食的前22小時，它也貢獻了總葡萄糖產量的約64%。GNG通過複雜的途徑進行調節，包括肝外和肝內機制。囙此，需要探討衰老對能量產生和GNG的影響及其與年齡相關的潜在聯系進行廣泛的研究。
Sirtuins是煙醯胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依賴性蛋白質去醯酶和單ADP核糖基轉移酶，從酵母到哺乳動物都高度保守。Sirtuins與許多細胞通路有關，包括DNA修復、代謝、炎症、癌症和衰老。在7種哺乳動物Sirtuins中，SIRT1和SIRT6蛋白水准在各種小鼠組織和人類細胞系中因飲食限制和禁食而新增。在人類和靈長類動物中，導致SIRT6失活的突變會導致產前或圍產期致死，並伴有嚴重的發育性腦缺陷。有趣的是，小鼠全身SIRT1過表達導致健康壽命的參數改善，但不會改善壽命。雖然全腦特异性SIRT1過表達不影響壽命和大腦可塑性，但下丘腦SIRT1過表達會延遲衰老。
大量數據證明了SIRT6在代謝中的主要作用。SIRT6以HIF1α依賴性管道抑制糖酵解，從而通過抑制Warburg效應起到腫瘤抑制作用。SIRT6的肝臟特异性缺失導致糖酵解新增、甘油三酯合成、β-氧化减少和脂肪肝形成。類似地，SIRT6雜合小鼠顯示出顯著降低的PPARα誘導的β-氧化。肝臟特异性SIRT6誘導表明SIRT6通過調節PGC1α和FOXO1活性來負調節GNG。囙此，鑒於SIRT6在衰老中的主要作用，應該描述SIRT6在禁食下更廣泛的代謝作用以及SIRT6過表達對衰老背景下代謝的影響。
在這裡，該研究表明SIRT6而不是SIRT1的過度表達延長了兩性C57BL/6JOlaHsd小鼠的壽命。SIRT6的過表達减少了能量代謝途徑中與年齡相關的代謝下降，並通過保持肝臟NAD+水准、GNG能力和維持正常血糖（健康衰老的關鍵標誌物）來抑制機體功能下降。這些結果強調了靶向SIRT6在維持能量代謝和减少與年齡相關的機體功能下降方面的潜力。
參考消息：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-23545-7
本文版權歸原作者所有，文章內容不代表平臺觀點或立場。如有關於文章內容、版權或其他問題請與我方聯系，我方將在核實情况後對相關內容做删除或保留處理！