Nature,Genetics,|,南方科技大學等多組織合作,侯春暉/陳永龍/李立/張仲榮揭示熱帶爪蟾基因組的三維折疊動力學

動物間期染色體被組織成拓撲關聯域。尚未完全瞭解TAD的形成管道。首先,熱帶爪蟾中的TAD建立與小鼠和果蠅中的相似,並且不依賴於合子基因組轉錄啟動。最近在幾項體外研究中報導了由cohesin複合物介導的DNA環擠出,並提出作為TAD建立的功能機制。最後,該研究表明熱帶爪蟾的基因組結構在不同組織中是可變的。

來源:iNature(ID:Plant_ihuman)

動物間期染色體被組織成拓撲關聯域(TAD)。尚未完全瞭解TAD的形成管道。

2021年6月7日,南方科技大學侯春暉,陳永龍,華中農業大學李立及澳門大學張仲榮共同通訊在Nature Genetics線上發表題為“Three-dimensional folding dynamics of the Xenopus tropicalis genome”的研究論文,該研究結合高通量染色體構象捕獲和基因沉默來深入瞭解熱帶爪蟾胚胎中的TAD動力學。

首先,熱帶爪蟾中的TAD建立與小鼠和果蠅中的相似,並且不依賴於合子基因組轉錄啟動。此過程之後是進一步改進活性和抑制染色質區室以及環和條紋的出現。其次,在TAD中,邊界一端的較高自相互作用頻率與結構蛋白CTCF和Rad21的較高DNA佔有率相關。第三,從頭形成TAD需要染色質重塑因數ISWI。最後,TAD結構在不同組織中是可變的。總之,該研究工作表明熱帶爪蟾是染色體結構分析的强大模型,並表明染色質重塑在從頭TAD建立中起著至關重要的作用。

間期染色體被劃分為TADs,分為活性或抑制染色質的隔室。TAD的結構相對穩定,對環境擾動有彈性,它們的結構在真核生物中進化保守。TAD邊界的破壞會導致發育障礙甚至腫瘤發生;這強調了三維(3D)基因組組織在基因調控中的重要性。

胚胎發生過程中染色質結構的建立提供了一個初始空間框架,可以指導正確的基因組組織、染色質相互作用和基因調控。在果蠅、小鼠和人類中,TAD在合子(ZGA)基因組啟動階段形成,並通過早期胚胎發育不斷鞏固。然而,在斑馬魚中,TADs已經在ZGA之前形成,隨後遺失,然後在後期發育階段重新建立。囙此,物種之間TAD形成的差异提出了這一過程是否在進化上保守的問題。

最近在幾項體外研究中報導了由cohesin複合物介導的DNA環擠出,並提出作為TAD建立的功能機制。在培養的細胞中,單獨删除cohesin複合成分雙鏈斷裂修復蛋白rad21同源物(Rad21)就足以消除TADs的建立。其他蛋白質,包括CCCTC結合因數(CTCF)、cohesin拮抗劑Wings分離樣蛋白同源物(WAPL)及其伴侶PDS5,也參與TAD調節和環結構形成。CTCF損失會破壞TAD絕緣,但不會破壞更高階的基因組區室化。同樣,小鼠和人類胚胎發生期間的TAD形成分別需要Rad21和CTCF。這些發現表明,培養和胚胎細胞核中的TAD形成是保守的。

TAD在胚胎發生過程中如何形成仍不完全清楚。在熱帶爪蟾胚胎發生過程中,主要ZGA在12個同步細胞週期後發生在中囊胚轉變(MBT)(第8+階段)階段,此時S和間隙相出現並且相間期延長。超過1000個基因在MBT之前被啟動,而大多數合子基因組在轉錄上是沉默的。

為了檢查和評估特定因素在熱帶爪蟾受精卵從頭建立染色質結構中的作用,可以使用嗎啉代蛋白來封锁目標蛋白的新翻譯。在這項研究中,檢查了野生型(WT)熱帶爪蟾胚胎和其中RNA聚合酶II(Pol II)、CTCF、Rad21或染色質重塑因數ISWI翻譯受到抑制的胚胎的多個發育階段的染色體構象變化。

研究表明,在熱帶爪蟾中,TAD出現在ZGA處,隨後在後期發育階段依次建立環狀和條紋結構。該研究發現TAD的形成需要CTCF和Rad21。該研究還證明了TAD的建立和胚胎發育都需要ISWI。有趣的是,該研究發現染色質相互作用的方向性幾乎總是在TAD邊界的一側更强,並且伴隨著CTCF和Rad21結合的更高富集。最後,該研究表明熱帶爪蟾的基因組結構在不同組織中是可變的。總之,該研究工作表明熱帶爪蟾是染色體結構分析的强大模型,並表明染色質重塑在從頭TAD建立中起著至關重要的作用。

參考消息:

https://www.nature.com/articles/s41588-021-00878-z

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