腫瘤疫苗具有特异性高和毒副作用低的特點,是替代傳統療法或者輔助增强傳統療法療效的良好選擇。腫瘤疫苗作用管道主要是將腫瘤抗原遞送到抗原提呈細胞,從而啟動固有免疫反應和抗原特异適應性免疫反應,從而發揮系統而特异的抗腫瘤作用。儘管基於疫苗的抗腫瘤療法有優越的理論基礎,但現時仍不能達到令人滿意的臨床治療效果。囙此,提高疫苗的體內免疫刺激效率是腫瘤免疫治療領域的重要研究方向之一。淋巴結是抗原提呈發生的主要場所,其中定居了大量的抗原提呈細胞,並且這些細胞毗鄰於初始T細胞,在攝取抗原後能够實現快速地提呈。此外,淋巴結定居的抗原提呈細胞都是未成熟的錶型,具備較强的抗原攝取能力。囙此,將腫瘤疫苗有效遞送至淋巴結是提高疫苗效率的重要策略之一。
基於此,國家納米科學中心聶廣軍研究員和趙瑞芳副研究員構建了一種基於點擊化學反應的淋巴結主動聚集的疫苗體系(Active lymph node accumulation system,ALAS),通過類比“配體-受體”相互作用的疫苗主動靶向遞送管道,促進抗原和佐劑在淋巴結中的積累,進而增强抗原呈遞和T細胞啟動效率。聚合物DSPE-PEG(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[amino(polyethylene glycol)]-2000)具有良好體內安全性,它與體內進行脂質運輸的白蛋白具有較高的親和性;同時,DSPE-PEG還被報導可以自發地從白蛋白中轉移嵌入細胞膜的磷脂雙分子層中。基於以上原理,靶標基團-疊氮(N3)被修飾到DSPE-PEG分子末端,利用白蛋白內在的淋巴結回流機制,達到疊氮分子的淋巴結定向遞送和在細胞膜上插靶的目的,實現淋巴結的“點亮”;然後,表面修飾有DBCO(dibenzocyclooctyne)基團的脂質體通過點擊化學反應同這些疊氮靶點進行特异性的高效反應,實現脂質體在淋巴結的積累;最終,脂質體內包裹抗原和佐劑在淋巴結內被高效共遞送至抗原呈遞細胞,增强腫瘤抗原特异性CD8+T細胞反應。該研究團隊在黑色素瘤皮下瘤模型和肺轉移模型中驗證了其良好的腫瘤抑制效果,有效延長了荷瘤小鼠的生存期。相關研究成果“Development of a Cancer Vaccine UsingIn VivoClick-Chemistry-Mediated Active Lymph Node Accumulation for Improved Immunotherapy”發表於Advanced Materials(2021,DOI: 10.1002/adma.202006007)。
國家納米科學中心博士研究生覃好和副研究員趙瑞芳為該文章的共同第一作者,趙瑞芳副研究員和聶廣軍研究員為共同通訊作者。上述工作得到了國家基礎研究計畫,中科院戰略性先導科技專項(B類),國家自然科學基金,黃國强教育基金會等項目的支持。
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https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202006007。
圖.淋巴結主動聚集納米疫苗的工作原理
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