近日,天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室黃卓團隊和張亮仁團隊聯合在藥物化學領域專業期刊Journal of Medicinal Chemistry上發表研究論文Discovery of Novel and Potent N-Methyl-d-aspartate Receptor Positive Allosteric Modulators with Antidepressant-like Activity in Rodent Models,報導了一系列新型的靶向NMDAR受體的變構激動劑。作為新一代NMDA受體的變構激動劑,本工作系首次系統評估了NMDA受體變構激動劑在抗抑鬱方面的應用。
抑鬱症是一種常見的心境障礙,以顯著而持久的心境低落為主要特徵,嚴重者可能出現自殺傾向和幻覺、妄想等精神病性症狀,且治療後有較高的復發率。根據世界衛生組織披露顯示,全球已有超過3.5億人罹患抑鬱症。
NMDAR既受電壓門控也受遞質門控,是一種獨特的雙重門控離子通道,參與興奮性突觸傳遞和突觸可塑性。NMDAR功能低下被認為與重度抑鬱症(MDD)等病理生理過程相關,而NMDAR過度啟動可能會導致癲癇、神經細胞死亡等不良反應。在抗抑鬱藥物的研究中發現,對NMDAR的適度刺激可以對相關疾病產生有益的治療效果。在此,他們報導了一系列呋喃(噻吩)-2-甲醯胺類似物作為新型NMDAR正性變構調節劑(PAMs)。首先,該項目通過計算虛擬篩選結合全細胞膜片鉗科技發現了化合物FS2921在腦片上表現了對NMDAR較好的激動作用;並且進一步在離體培養神經元上確證了化合物的變構激動作用,及FS2921能够提升NMDA引發電流的最大强度,而不改變激動效率,並且對另外一個內源性激動劑甘氨酸影響較小。
圖一、通過虛擬篩選發現的化合物FS2921能够在腦片(A)和體外培養神經元(B)上大幅提升NMDA的激動電流
圖二、化合物FS2921能够大幅提升NMDAR介導的NMDA激動强度但是對激動效率影響較小;而對於另外一個內源性激動劑Glycine的影響較小
該項目進一步基於FS2921通過構效關係研究,發現化合物32h使NMDAR體外興奮性顯著增加,在小鼠強迫游泳試驗中也顯示出較好活性。化合物32h對hERG和細胞活力均無明顯抑制作用,且具有良好的PK/PD譜。
圖三、通過構效關係研究發現化合物32h對NMDAR的激動作用大幅提高
化合物32h在小鼠強迫游泳實驗中降低了小鼠的游泳不動時間,體現其具有一定的抗抑鬱效果。並且化合物32h對AMPA受體、GABA受體以及其他抑鬱症相關受體沒有作用,表現了良好的NMDA受體選擇性,提示了體內潜在抗抑鬱活性和NMDA受體高度相關。且32h顯示出較好的PK/PD性質以及有較好的安全性。總體而言,化合物32h作為一種高活性高選擇性的NMDAR變構激動劑,在體內外均表現出潜在的抗抑鬱活性,為NMDAR作為新的抗抑鬱靶標以及基於NMDAR靶點的藥物研發提供了重要證據及結構基礎。這一系列NMDAR PAMs為發現新的抗抑鬱藥物提供了潜在的機會,並且正在進一步結構優化中。
圖四、化合物32h表現了良好的抗抑鬱活性,安全性以及體內代謝動力學性質
北京大學藥學院博士後李忠堂、15級長學制蔡冠星和16級長學制房凡為論文共同第一作者,劉振明研究員,黃卓特聘研究員和張亮仁教授為論文共同通訊作者。該研究得到了國家重大新藥創制專項、國家自然科學基金和浙江大學基礎醫學創新轉化醫學研究院等項目的資助,雙方合作申請發明專利一項。
原文連結:https://europepmc.org/article/MED/33934604
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