來源:iNature Life(ID:iNature_Lifes)
中風是世界上第二大死亡原因,4.5小時內的溶栓治療是中風的推薦療法,但只有在用神經影像學來區分缺血性中風和出血性中風時才能進行。囙此,為缺血性和出血性中風找到一個共同的、關鍵的治療目標是很重要的。
2021年6月9日,來自第四軍醫大學熊利澤、董海龍以及首都醫科大學吉訓明等研究團隊在Science TranslationalMedicine上線上發表了題為“An MD2-perturbingpeptide has therapeutic effects in rodent and rhesus monkey models of stroke”的研究論文,開發了一種名為Tat-CIRP的多肽,它能够擾亂髓系分化蛋白2,並發揮神經保護劑的功能。
每年,全世界大約有1690萬例中風病例。作為第二大死因,中風占全球死亡人數的10.1%。74個國家的情况更糟糕(在192個世界衛生組織成員中占39%),中風的死亡率超過了缺血性心臟病,使中風成為死亡的主要原因。
根據最新的缺血性卒中管理指南,在4.5小時內應用溶栓治療(使用阿替普酶和替奈普酶)是唯一的藥物治療。然而,由於事先需要電腦斷層掃描/磁共振成像(MRI)的結果,治療通常被延后到超過黃金治療時間,儘管血管內機械血栓切除術可以延長治療時間。
現時,由於時間狹窄和腦出血的風險新增,只有4%至7%的急性卒中患者可以接受溶栓治療。囙此,開發干擾缺血性和出血性卒中共同的病理級聯的藥物是很重要的。不幸的是,所有試圖將抗中風的神經保護劑從齧齒動物中發現轉化為人類臨床使用的臨床試驗都失敗了。囙此,這一生物學空白需要被填補。
因為缺血性中風和出血性中風會誘發壞死和凋亡,這是兩種主要的程式性細胞死亡,找到一個同時影響細胞凋亡和壞死的靶點可能有助於開發治療缺血性和出血性中風的潜在藥物,而阻斷一種程序性細胞死亡的下游將使細胞死亡轉向另一種類型。
以前的研究表明,Toll樣受體4(TLR4)是炎症、細胞凋亡和壞死之間的上游交叉環節,它與缺血性和出血性中風有關,TLR4-/-小鼠在兩種類型的中風後都表現出比野生型(WT)小鼠更好的結果。骨髓分化因數2(MD2)是通過形成TLR4-MD2複合物啟動TLR4的一個重要附屬蛋白。囙此,阻斷MD2和TLR4的功能可能會通過减少細胞凋亡和壞死,提供有效的神經保護。
該研究報告了髓系分化蛋白2(MD2)的表達,傳統上認為它只在正常大腦的小膠質細胞中表達,而在中風後的皮質神經元中卻明顯增加。研究人員合成了一種多肽,即反式啟動(Tat)-冷誘導RNA結合蛋白(Tat-CIRP),它擾亂了MD2的功能,在體外强烈保護神經元免受興奮性損傷。Tat-CIRP的全身給藥可誘導小鼠對缺血性和出血性中風的長期神經保護。Tat-CIRP减少了恒河猴的腦梗塞體積,並改善了恒河猴的長期神經系統預後,恒河猴在遺傳和解剖上與人類有相似之處。此外,Tat-CIRP具有廣泛的治療指數,因為在小鼠身上施用高劑量時沒有發現毒性。
總之,Tat-CIRP對齧齒動物和非人類的中風提供了强有力的神經保護。應進一步努力將這些發現轉化為治療缺血性和出血性中風的方法。
參考文獻:
https://stm.sciencemag.org/content/13/597/eabb6716
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