Nature子刊,|,華中科技大學王桂華、胡俊波等提出結直腸癌的潜在治療策略

細胞外細胞因數在腫瘤微環境中富集,調節癌症的各種重要特性,包括自噬。然而,自噬和細胞外細胞因數之間聯系的精確分子機制仍有待闡明。在各種不同的癌症患者中觀察到IL-6水准的上調,如乳腺癌、宮頸癌和結直腸癌。並且進一步表明,BECN1Y333磷酸化水准是結直腸癌患者預後的一個預測因素,JAK2抑制劑治療聯合化療對抑制癌細胞生長更有效。

來源:iNature Life(ID:iNature_Lifes)

細胞外細胞因數在腫瘤微環境中富集,調節癌症的各種重要特性,包括自噬。然而,自噬和細胞外細胞因數之間聯系的精確分子機制仍有待闡明。

2021年6月15日,來自華中科技大學王桂華、胡俊波等研究團隊在Nature Communications上線上發表了題為“IL-6 regulates autophagy and chemotherapyresistance by promoting BECN1 phosphorylation”的研究論文,證明IL-6通過IL-6/JAK2/BECN1途徑啟動自噬並促進結直腸癌(CRC)的化療抗性。

癌症的發展與特定的腫瘤微環境(TME)高度相關,其中包括基質成纖維細胞、浸潤的免疫細胞、血液或淋巴管網和細胞外基質。TME中的正常細胞可以被癌細胞聯合或改造,產生各種生長因數、趨化因數和基質降解酶,以增强癌細胞的增殖和侵襲。

IL-6是TME中常見的一種細胞因數,腫瘤相關的巨噬細胞、粒細胞、成纖維細胞和癌細胞都是IL-6的主要來源。IL-6直接作用於癌細胞,觸發STAT3靶基因的表達,其編碼的蛋白質然後驅動癌細胞的增殖和生存,促進血管生成、侵襲性、轉移和免疫抑制。

此外,IL-6刺激產生更多的促炎症細胞因數,因為IL-6會招募許多類型的免疫細胞進入TME。在各種不同的癌症患者中觀察到IL-6水准的上調,如乳腺癌、宮頸癌和結直腸癌。值得注意的是,核因數-κB(NF-κB)是驅動IL-6表達的關鍵轉錄因數,在許多人類癌症中普遍觀察到NF-κB的過度活化。

此外,迴圈中的IL-6水准因手術和化療而新增,據報導在復發腫瘤患者中也會新增。在炎症性腸病患者中也觀察到血清IL-6水准升高,而且IL-6水准通常與結直腸癌(CRC)患者的腫瘤大小、分期和轉移相關。IL-6水准已被證明是幾種類型癌症的生存預後名額和對治療反應的預測因素。

自噬是一種細胞內溶酶體依賴性降解系統,通常吞噬和消化受損的細胞器和長壽的蛋白質,為細胞生存提供營養或ATP,以應對細胞外和細胞內壓力。自噬在多個細胞功能中發揮著關鍵作用,它的失調與腫瘤發生、腫瘤-瘤體相互作用和對癌症治療的抵抗有關。

在癌症的發生和發展中,大量證據表明自噬具有雙重作用,既是腫瘤抑制劑,又是促癌機制。在正常細胞中,自噬通過清除致癌蛋白底物、有毒的未折疊蛋白和受損的細胞器來維持正常的細胞平衡,這有助於防止慢性細胞損傷和過渡到癌症引發的細胞。

然而,一旦惡性癌症建立,在許多類型的癌症組織和癌症復發中,自噬的新增使腫瘤細胞生存和化療抵抗,與正常的鄰近組織或原發癌症相比,自噬是上調的。胺基酸剝奪、缺氧、生長因數剝奪和暴露於各種化學品、壓力條件和其他一些類型的刺激都能够啟動自噬。尤其是細胞外/細胞內訊號异常與自噬誘導之間的聯系已被廣泛研究,以闡明與癌症相關的自噬的精確機制。

作為TME中的一種重要細胞因數,自噬通過NF-κB的啟動增强IL-6的釋放,IL-6在許多類型的癌症中促進自噬。然而,IL-6在自噬中的作用仍有爭議,關於IL-6在調節自噬中的功能的報導相互衝突,表明IL-6的調節取決於細胞環境。

該研究研究了IL-6如何以自噬依賴的管道調節癌症化療的抗性,證明了IL-6誘導JAK2和BECN1之間的相互作用。重要的是,JAK2直接在Y333處磷酸化BECN1,導致BECN1-VPS34相互作用增强和自噬,這是IL-6調節癌症化療抗性的一個機制。並且進一步表明,BECN1 Y333磷酸化水准是結直腸癌患者預後的一個預測因素,JAK2抑制劑治療聯合化療對抑制癌細胞生長更有效。

總之,本研究結果為TME通過IL-6/JAK2/BECN1誘導的自噬在癌症治療中發揮作用的分子機制提供了進一步的見解,並顯示BECN1Y333磷酸化水准可能作為化療耐藥性和包括CRC在內的癌症的不良結局的預測指標。

參考文獻:

https://www.nature.com/articles/s41467-021-23923-1#Abs1

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