2021年6月18日,國際學術期刊Journal of Experimental Medicine線上發表了中國科學院上海營養與健康研究所王躍祥研究組題為“E3 Ligase MKRN3 Is a Tumor Suppressor Regulating PABPC1 Ubiquitination in Non-Small Cell Lung Cancer”的研究長文。該研究鑒定出肺癌的新型抑癌基因MKRN3,解析了MKRN3失活促進肺癌進展的作用及機制,為性早熟患者高發肺癌等腫瘤提供了理論解釋,也為利用抗性早熟藥物治療肺癌提供了實驗和理論依據。
肺癌是全球死亡率最高的惡性腫瘤,2020年全球約有180萬肺癌相關死亡病例,其中71萬來自中國。約85%的肺癌為非小細胞肺癌,激酶靶向治療和免疫治療已使一部分非小細胞肺癌病人獲益,但整體生存率仍低,尤其是KRAS突變(約占30%)的非小細胞肺癌病人預後差,KRAS突變腫瘤的治療一直是癌症研究的難點。2021年5月28日,KRASG12C抑制劑Sotorasib(LumakrasTM)獲得美國FDA準予可用於KRASG12C突變的非小細胞肺癌病人,但Sotorasib對G12C以外的KRAS突變腫瘤無效,所以急需鑒定肺癌中新型驅動基因並發現潜在的治療靶點。中樞性性早熟是兒科常見的神經系統疾病,MKRN3是其主要的致病基因,流行病學調研顯示中樞性性早熟與癌症的高發相關,性激素在肺癌發生發展中起一定作用,但背後的分子機制尚不清楚。
中科院上海營養與健康研究所博士生李可、鄭旭芬在王躍祥研究員的指導下,從已公開的美國癌症基因組圖集(TCGA)資料庫入手,在5個獨立的非小細胞肺癌隊列中發現了MKRN3的失活突變,MKRN3突變富集於KRAS突變的肺癌。利用一系列體外肺癌細胞模型、烏拉坦化學誘導MKRN3敲除小鼠肺癌模型、肺上皮細胞特异敲除MKRN3小鼠自發肺癌模型以及蛋白質質譜篩選證明:1)肺癌病人來源的MKRN3突變(包括錯義突變)抑制MKRN3蛋白E3泛素連接酶的活性;2)MKRN3失活促進非小細胞肺癌的增殖和惡性進展;3)分子機制上,MKRN3直接結合並泛素化其底物PABPC1,PABPC1的泛素化抑制RNA識別模體與真核生物信使RNA的3'端多聚A尾部結合,抑制癌細胞總蛋白合成從而控制肺癌細胞的增殖和惡性進展。研究人員利用免疫缺陷小鼠的肺癌移植模型證明MKRN3回補顯著抑制MKRN3突變肺癌的生長,由於MKRN3突變富集於KRAS突變的肺癌,囙此上述結果也提出靶向MKRN3缺陷治療KRAS突變肺癌的策略。
中科院上海營養與健康研究所博士生李可、鄭旭芬,上海長征醫院胸外科唐華教授和腫瘤科臧遠勝教授為該論文的共同第一作者。該工作還受到中科院分子細胞卓越中心胡榮貴研究員、李傳銀博士,中科院上海營養與健康研究所肖意傳研究員、秦駿研究員、黃濤博士、朱清晨博士,嘉興第一醫院何屹教授,復旦大學附屬兒科醫院章淼瀅博士的支持和幫助。此項成果得到了國家自然科學基金、科技部重點研發計畫專項、上海市科委重點專案、中國科學院等項目的支持,也得到了中科院上海營養與健康研究所公共科技平臺、動物平臺的支持。
圖:MKRN3失活促進非小細胞肺癌惡性進展。(左):MKRN3直接結合並泛素化其底物PABPC1,抑制RNA識別模體與信使RNA的3'端多聚A尾部結合,抑制癌細胞總蛋白合成從而阻遏細胞週期;(右):MKRN3失活導致PABPC1泛素化降低,促進RNA識別模體與信使RNA的3'端多聚A尾部結合,增强癌細胞總蛋白合成從而加快細胞週期,促進肺癌進展
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https://doi.org/10.1084/jem.20210151
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