武大學者首次發現TNIP3可保護肝臟缺血再灌注損傷

與此同時,在TNIP3基因修飾小鼠的缺血再灌注模型中,也得到了類似的結論,即敲除TNIP3可加重肝細胞損傷,而過表達TNIP3則可緩解肝細胞損傷。

6月16日,國際肝臟領域權威雜誌Hepatology(IF=14.679)線上發表了基礎醫學院張鵬研究員的最新研究成果。該研究首次發現TNIP3作為一個新的Hippo-YAP訊號啟動劑,揭示了其在肝臟缺血再灌注損傷發生過程中的保護作用,提示TNIP3是緩解肝臟缺血再灌注損傷的潜在分子靶點。

研究論文題為“TNIP3 is a novel activator of Hippo‐YAP signaling protecting against hepatic ischemia/reperfusion injury”(《TNIP3作為一種新發現的Hippo-YAP信號激活劑,可保護肝髒缺血再灌注損傷》)。張鵬等為論文共同通訊作者,基礎醫學院碩士研究生何美玲等為共同第一作者。

肝缺血/再灌注(I/R)是肝移植、肝切除等手術中不可避免的過程,是導致移植肝早期衰竭、組織損傷、器官排斥甚至肝功能衰竭的重要原因。儘管有報導稱肝臟缺血預處理和後處理可改善肝臟I/R損傷,但在臨床實踐中,這些策略僅對少數缺血持續時間相對較長且肝切除量較低的患者有效。我們團隊以及國內外學者的大量研究中已經證實,在肝臟再灌注階段,突然且强烈的氧化應激和炎症反應將直接導致廣泛的肝細胞損傷和壞死,這些病理事件相互促進,從而導致嚴重甚至不可逆轉的肝功能障礙。現時尚無任何預防或治療I/R觸發肝損傷的藥理方法。囙此,阻斷這種惡性循環的策略將有效改善肝損傷,並有助於開發新的臨床干預措施以改善手術預後。

該研究在分析人體和小鼠肝臟缺血再灌注樣本的過程中,發現TNIP3蛋白及mRNA表達上調,利用生物資訊學手段以及隨後的敲低實驗驗證,發現Tnip3mRNA表達上調是由於上游轉錄因數ATF3的調控所致。在小鼠原代肝細胞缺氧/複氧模型中,腺病毒敲低TNIP3可加重肝細胞損傷,而腺病毒過表達TNIP3則可緩解肝細胞損傷。與此同時,在TNIP3基因修飾小鼠的缺血再灌注模型中,也得到了類似的結論,即敲除TNIP3可加重肝細胞損傷,而過表達TNIP3則可緩解肝細胞損傷。利用轉錄組學數據,分析TNIP3過表達/敲除鼠在缺血再灌注中訊號通路的變化,發現Hippo-YAP訊號通路變化最為顯著,通過Westernblot進一步篩查,發現TNIP3可通過促進LATS2的降解來啟動YAP的活性,進而抑制肝細胞的炎症、凋亡,促進肝細胞的增殖,最終緩解肝細胞損傷。該研究揭示了NF-кB活性抑制蛋白TNIP3還可通過調控Hippo-YAP通路來緩解肝臟缺血再灌注損傷,加深了對肝臟缺血再灌注損傷調控機制的認識和理解,為肝臟缺血再灌注損傷的治療提供了潜在分子靶點與新思路。

張鵬長期從事肝臟代謝性疾病的發病機制及治療研究,發現了TNFAIP3等多個調控肝臟代謝的關鍵調控因數並闡明其作用機制和臨床轉化應用潜能。一系列的原創性研究取得了一批重要科研成果並獲得了國際同行的廣泛關注和認可,揭示了肝臟代謝疾病發生發展的新機制,極大地推進了對肝臟代謝疾病發病機制的認識,為非酒精性脂肪肝炎、肝臟缺血再灌注損傷等的臨床防治提供了重要的理論基礎和新的治療靶點。研究成果以第一作者(含共同第一作者)或共同通訊作者發表研究論文13篇,其中影響因數大於10分的有12篇,包括Nat Med、Cell Metab、Circ Res、Hepatology、J Hepatol、Nat Commun等國際一流期刊雜誌。作為課題負責人獲得國家自然科學基金青年項目及面上項目等4項科研專案支持。

論文連結:

https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/hep.32015

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