來源：iNature Life（ID:iNature_Lifes）
KRAS突變是癌症發展的最普遍的基因驅動因素之一，然而KRAS突變直到最近還被認為是不可治癒的。現時正在進行針對KRAS G12C突變的藥物試驗，然而延長使用時間而產生的耐藥性已經成為一個主要的問題。
2021年6月20日，來自瑞金醫院任瑞寶等研究團隊在Advanced Science上線上發表了題為“Focal Adhesion Kinase（FAK）Inhibition SynergizeswithKRAS G12C Inhibitors in Treating Cancer through the Regulation of the FAK–YAP Signaling”的研究論文，證明了KRAS G12C的抑制會誘導焦黏性激酶（FAK）的持續啟動，並表明由KRAS G12C抑制和FAK抑制劑（IN10018）組成的聯合療法能達到協同抗癌效果，可以同時减少抗藥性的程度。
RAS致癌基因在人類癌症中經常發生突變，其中KRAS、NRAS和HRAS三種異構體的突變最為普遍，僅KRAS就占多達13%的癌症的發病機制。例如，大約30%的非小細胞肺癌（NSCLC）、40%的結腸直腸癌（CRC）和80%的胰腺癌都有KRAS突變，強調了它在癌症發展中的驅動作用。KRAS曾被認為是無法治癒的，因為要確定可操作的靶點-抑制劑結合點是極其困難的。
然而，最近一項針對非常常見的KRAS 12甘氨酸到半胱氨酸（G12C）突變的策略被證明是成功的，它是基於對半胱氨酸殘基的共價修飾。這一策略被轉化為一系列的KRAS G12C抑制劑，包括AMG510和MRTX849，這兩種藥物現時正在進行臨床試驗。儘管這些KRAS G12C抑制劑顯示出有希望的抗腫瘤活性，但它們是靶向治療的事實不可避免地意味著它們容易產生內在的或適應性的抗性；這種抗性會嚴重限制這些治療的長期效用。
儘管KRAS G12C抑制劑的歷史相對較短，但已經有多份報告指出，KRAS垂直信號傳導异常有助於對這些藥物產生耐藥性，除了證實使用靶向療法帶來的長期理解的影響外，這些發現表明，針對KRAS鄰近的信號傳導成分有助於提供持續有益的臨床結果。
局部粘附性激酶（FAK）是一種非受體激酶，發揮著調節細胞生長、細胞支架動態和信號轉導的功能。FAK磷酸化（活性）形式的水准升高與多種癌症的預後不良有關，多種FAK抑制劑已被開發出來並作為抗癌藥物進行臨床試驗。FAK作用於KRAS的下游，對它的抑制能有效地抑制KRAS突變型癌症的進展。
除了這些與KRAS的直接聯系外，耐人尋味的是，FAK訊號的啟動被認為是對靶向治療產生耐藥性的一種機制，特別是因為它對腫瘤微環境的多個方面產生影響。FAK的這種多方面的腫瘤相關功能促使我們對結合KRAS G12C和FAK的抑制是否會產生協同效應產生科學和醫學興趣。研究人員還對這種協同作用是否有助於克服耐藥性感興趣，這種耐藥性對現時可用的KRAS G12C抑制劑的正確管理和部署構成挑戰。
該研究發現FAK訊號活動在KRAS G12C抑制劑的作用下會被適應性地誘導。將KRAS G12C抑制劑（AMG510或MRTX849）與臨床階段的小分子FAK抑制劑IN10018聯合使用，對KRAS G12C突變癌症的多個癌細胞系、CDX和PDX模型產生了令人鼓舞的抗癌效果。另外還證明，FAK-YAP軸損害了KRAS G12C抑制劑的長期藥物效果。
在顯示FAK抑制或YAP敲除與KRAS G12C抑制劑治療相結合時明顯增强了癌細胞的殺傷力後，用不同的CDX和PDX模型測試的資料顯示，AMG510作為單藥治療導致FAK相關的過度腫瘤纖維化，這是獲得性耐藥的一個常見原因。囙此，該研究表明，由KRAS G12C和FAK抑制劑組成的聯合療法如何實現協同抗癌效果，同時减少獲得性耐藥性，有可能使攜帶KRAS G12C突變的癌症的治療效果最大化。
總之，這項研究說明了癌症對KRAS G12C抑制劑治療的耐藥機制，以及一種創新的聯合療法，以改善KRAS G12C突變癌症的治療效果。
參考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202100250
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