來源：iNature（ID:Plant_ihuman）
我國肝細胞癌負擔較高，乙型肝炎病毒（HBV）感染是主要致病因素。肝細胞癌患者預後不良，臨床需求未得到滿足。2-3期ORIENT-32研究旨在評估信迪利單抗（sintilimab，一種PD-1抑制劑）加IBI305（一種貝伐單抗生物仿製藥）與索拉非尼作為不可切除的HBV相關肝細胞癌的一線治療。
2021年6月15日，復旦大學樊嘉團隊在LancetOncology（IF=32.96）線上發表題為“Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar（IBI305）versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma（ORIENT-32）：a randomised，open-label，phase 2–3 study”的研究論文，該研究是隨機、開放標籤的2-3期研究在中國50個臨床中心進行。年齡在18歲或以上、經組織學或細胞學診斷或臨床證實為不可切除或轉移性肝細胞癌、既往未接受全身治療且ECOG體能狀態為0或1的患者有資格入選。
該研究在2019年2月11日至2020年1月15日期間，招募了595名患者：24名直接參加了2期安全試驗，571名隨機分配到信迪利單抗-貝伐珠單抗生物仿製藥（n=380）或索拉非尼（n=191）。該研究發現在中國不可切除的HBV相關肝細胞癌患者的一線治療中，信迪利單抗加IBI305與索拉非尼相比，顯示出顯著的總生存期和無進展生存期獲益，且安全性可接受。這種聯合方案可為此類患者提供一種新的治療選擇。
另外，2021年3月8日，復旦大學臧榮餘團隊在LancetOncology線上發表題為“Secondary cytoreduction followed by chemotherapy versus chemotherapy alone in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer（SOC-1）：a multicentre，open-label，randomised，phase 3 trial”的研究論文，該研究該研究旨在評估二次减瘤手術後再進行化療與單獨化療在該患者群體中的療效。在鉑敏感復發卵巢癌患者中，二次减瘤手術後再進行化療的無進展生存期明顯長於單純化療的，應輔導患者選擇在專業中心進行二次减瘤手術。總之，SOC-1研究是中國婦科腫瘤醫生歷經十四年潜心設計、克服種種現實困難、完成度頗高的中國第一項卵巢癌手術相關的III期隨機對照臨床研究，為復發卵巢癌二次手術提供了更高級別的循證醫學證據，並有望在未來改變復發卵巢癌的臨床實踐。中國SOC-1研究，否定了美國研究的結論，作為第一篇正式發表的學術論文，首次肯定了復發卵巢癌手術是有價值的，並創新了復發卵巢癌診療模式：首次證明手術獲益的最大人群，但同時警示不恰當的手術反而有害，並指明適合每個復發卵巢癌患者的治療路徑。
肝細胞癌是原發性肝癌的主要類型，也是全球癌症相關死亡的第四大原因。乙型肝炎病毒（HBV）感染是肝細胞癌的主要致病因素，中國HBV感染率很高，估計新病例和死亡人數約占全球病例和死亡人數的一半。
索拉非尼（Sorafenib）和樂伐替尼（lenvatinib）是多激酶抑制劑，被準予用於晚期肝細胞癌患者的一線治療。然而，靶向藥物的療效適中，並且它們帶來的生存獲益有限。此外，索拉非尼在HBV相關肝細胞癌患者中的療效低於未感染HBV的患者。
包括PD-1和PD-L1抑制劑在內的免疫療法已在各種癌症中顯示出臨床益處，並且多項研究表明，抗PD-1抗體在既往接受過治療的肝細胞癌患者中具有令人鼓舞的臨床活性。然而，多項3期研究並未顯示抗PD-1單藥治療與肝細胞癌一線或二線治療的標準治療相比具有優勢。
除了在血管生成中發揮作用外，VEGF抑制劑還對VEGF介導的免疫抑制具有减弱作用。免疫檢查點抑制劑和抗VEGF抗體的聯合治療一直是治療許多實體瘤（包括肝細胞腫瘤）的有效策略。IMbrave 150研究顯示，作為不可切除肝細胞癌的一線治療，atezolizumab加貝伐珠單抗（bevacizumab）的臨床益處優於索拉非尼單藥治療。
基於該研究的結果，atezolizumab-bevacizumab最近獲得了美國食品和藥物管理局、中國國家藥品監督管理局（NMPA）、歐洲藥品管理局和其他監管機构在不可切除肝細胞癌的一線治療中的準予管理。考慮到PD-1和PD-L1抑制劑在不同腫瘤類型中的治療效果存在差异，抗PD-1抗體和抗血管生成劑的聯合治療可能是肝細胞癌患者的潜在一線治療方法.
Sintilimab是一種選擇性抗PD-1抗體，可抑制PD-1與其配體之間的相互作用，並已被NMPA準予用於治療復發性或難治性經典霍奇金淋巴瘤以及治療不可切除的局部晚期或轉移性與培美曲塞（pemetrexed）和鉑聯合使用時的非鱗狀非小細胞肺癌。該研究旨在評估sintilimab加IBI305（經NMPA準予的貝伐珠單抗生物仿製藥）的療效和安全性，對比索拉非尼作為不可切除的肝細胞癌患者的一線治療。
該研究是隨機、開放標籤的2-3期研究在中國50個臨床中心進行。年齡在18歲或以上、經組織學或細胞學診斷或臨床證實為不可切除或轉移性肝細胞癌、既往未接受全身治療且ECOG體能狀態為0或1的患者有資格入選。在研究的第2階段部分，患者接受靜脈內信迪利單抗（每3周200毫克）加靜脈內IBI305（每3周15毫克/千克）。在第3階段，患者被隨機分配（2:1）接受信迪利單抗加IBI305（信迪利單抗-貝伐珠單抗生物仿製藥組）或索拉非尼（400 mg，每天兩次口服；索拉非尼組），直到疾病進展或出現不可接受的毒性。該研究第3階段部分的共同主要終點是總生存期和獨立放射學審查委員會（IRRC）根據意向治療中實體瘤反應評估標準（RECIST）1.1版評估的無進展生存期人數。該研究已在ClinicalTrials.gov注册，NCT03794440。
該研究在2019年2月11日至2020年1月15日期間，招募了595名患者：24名直接參加了2期安全試驗，571名隨機分配到信迪利單抗-貝伐珠單抗生物仿製藥（n=380）或索拉非尼（n=191）。在試驗的第2階段部分，24名患者接受了至少一劑研究藥物，客觀反應率為25·0%。根據第2階段部分的初步安全性和活性數據，其中24名患者中有7名（29%）發生了3級或更嚴重的治療相關不良事件。
在數據截止時（2020年8月15日），信迪利單抗-貝伐珠單抗生物仿製藥組的中比特隨訪時間為10·0個月（IQR 8·5-11·7），在索拉非尼組是10·0個月（8·4-11·7）。信迪利單抗-貝伐珠單抗生物仿製藥組患者的IRRC評估中比特無進展生存期4·6個月[95% CI 4·1-5·7]），比索拉非尼組患者（2·8個月）顯著更長[2·7-3·2]；分層風險比[HR] 0·56。
在對總生存期的第一次中期分析中，信迪利單抗-貝伐珠單抗生物仿製藥顯示出比索拉非尼顯著更長的總生存期。最常見的3-4級治療出現的不良事件是高血壓（信迪利單抗-貝伐珠單抗生物仿製藥組380名患者中的55 [14%]和索拉非尼組185名患者中的11 [6%]）和掌蹠紅斑感覺异常綜合征（無對22 [12%]）。信迪利單抗-貝伐珠單抗生物仿製藥組123名（32%）患者和索拉非尼組36名（19%）患者出現嚴重不良事件。信迪利單抗-貝伐珠單抗生物仿製藥組中有6名（2%）患者發生了導致死亡的治療相關不良事件（1名肝功能异常患者、1名肝功能衰竭和胃腸道出血患者、1名間質性肺病患者、1名肝功能衰竭和高鉀血症患者，1例上消化道出血患者，1例腸扭轉患者）和索拉非尼組2例（1%）患者（1例胃腸道出血患者，1例不明原因死亡患者）。
總之，該研究發現在中國不可切除的HBV相關肝細胞癌患者的一線治療中，信迪利單抗加IBI305與索拉非尼相比，顯示出顯著的總生存期和無進展生存期獲益，且安全性可接受。這種聯合方案可為此類患者提供一種新的治療選擇。
參考消息：
https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045（21）00252-7/fulltext
https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045（21）00006-1/fulltext
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