來源:iNature(ID:Plant_ihuman)
腺瘤性結腸息肉病(APC)基因是癌症中經常發生突變的抑癌基因。然而,APC是否在錶觀轉錄組水准上受到調控仍然難以捉摸。
2021年6月21日,浙江大學呂志民,中國醫學科學院北京協和醫學院赫捷及Gao Yibo共同通訊在Nature Communications線上發表題為“METTL3 promotes tumour development by decreasing APC expression mediated by APC mRNA N6-methyladenosine-dependent YTHDF binding”的研究論文,該研究分析了TCGA數據並分離了200對食管鱗狀細胞癌(ESCC)標本及其鄰近的正常組織,並證明甲基轉移酶樣3(METTL3)在腫瘤組織中高度表達。
m6A-RNA免疫沉澱測序顯示METTL3上調APC的m6A修飾,從而招募YTHDF進行APC mRNA降解。APC表達降低會新增β-catenin和β-catenin介導的細胞週期蛋白D1、c-Myc和PKM2的表達,從而導致小鼠有氧糖酵解、ESCC細胞增殖和腫瘤形成增强。此外,下調的APC表達與人ESCC標本中上調的METTL3表達和ESCC患者的不良預後相關。該研究結果揭示了Wnt/β-catenin通路在ESCC中通過METTL3/YTHDF偶聯的APC錶觀轉錄而上調的機制。
另外,2020年4月8日,由浙江大學、青島大學、中國臺灣地區中國醫藥大學以及美國MD安德森癌症中心合作,呂志民,洪明奇,Xu Daqian共同通訊在Nature雜誌上線上發表了題為“The gluconeogenic enzyme PCK1 phosphorylates INSIG1/2 for lipogenesis”的研究論文,該研究顯示在人類肝細胞癌(HCC)細胞中啟動的AKT在Ser90處磷酸化胞漿磷酸烯醇丙酮酸羧激酶1(PCK1)(糖异生中的限速酶)。磷酸化的PCK1易位到內質網,在這裡它使用GTP作為磷酸鹽供體來磷酸化Ser207的INSIG1和Ser151的INSIG2。這種磷酸化作用减少了固醇與INSIG1和INSIG2的結合,並破壞了INSIG蛋白與SCAP之間的相互作用,從而導致SCAP–SREBP複合物向高爾基體移位,SREBP蛋白(SREBP1或SREBP2)的活化以及SCAP的轉錄。下游脂肪形成相關基因,腫瘤細胞增殖和小鼠腫瘤發生。此外,Ser90的PCK1,Ser207的INSIG1和Ser151的INSIG2的磷酸化與不良的HCC預後相關。該研究發現突出了PCK1的蛋白激酶活性在SREBPs啟動,脂肪形成和HCC發生中的重要性(點擊閱讀)。
腺瘤性結腸息肉病基因(APC)被稱為關鍵的腫瘤抑制基因。APC在抑制經典Wnt訊號通路中起著至關重要的作用,該通路控制細胞增殖和分化。APC功能的喪失導致β-catenin的异常穩定。反式啟動的β-catenin與T細胞因數/淋巴增强子結合因數家族成員形成複合物,並誘導許多重要的下游基因,如CCND1和MYC,促進腫瘤發展。大腸癌中APC的突變率可達80%。相比之下,APC在其他類型的癌症中很少發生突變,例如食道鱗狀細胞癌(ESCC),其APC突變僅約1.5%。APC表達是否在錶觀轉錄組水准受到調節,從而促進腫瘤發展,尚未確定。
RNA修飾揭示了轉錄後基因表達調控的新水准。N6-甲基腺苷(m6A)修飾是真核生物mRNA中最豐富的RNA修飾,主要由m6A調節因數介導,包括“寫入者”、“擦除者”和“閱讀者”,它們分別添加、去除和識別甲基化。m6A修飾調節RNA穩定性和翻譯效率、染色質狀態、可變剪接和Pre-mRNA剪接。
已確定的“寫入者”包括甲基轉移酶樣(METTL)3/14、Wilms腫瘤1相關蛋白(WTAP)、RNA結合基序蛋白15/15B和KIAA1429。FTO和alkB同源物5(ALKBH5)是“擦除者”,而包含YT521-B同源(YTH)域的蛋白質,異質核核糖核蛋白家族和胰島素生長因子-2 mRNA結合蛋白家族被視為“閱讀者”。據報導,RNA m6A修飾及其關鍵的m6A甲基轉移酶METTL3(與METTL14形成异二聚體)對多種癌症的腫瘤進展至關重要。然而,控制METTL3促進腫瘤進展的機制尚未闡明。
在這項研究中,證明METTL3在ESCC中上調並增强APC mRNA的m6A,從而導致募集YTHDF用於APC mRNA降解,隨後增强有氧糖酵解、ESCC細胞增殖、小鼠腫瘤形成和患者預後不良。
參考消息:
https://www.nature.com/articles/s41467-021-23501-5
本文版權歸原作者所有,文章內容不代表平臺觀點或立場。如有關於文章內容、版權或其他問題請與我方聯系,我方將在核實情况後對相關內容做删除或保留處理!