2021年06月18日，國際學術期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》發表了中科院生物物理研究所秦志海課題組關於鈣離子結合蛋白S100家族分子S100A4參與腫瘤相關巨噬細胞（TAM）錶型轉化的重要研究進展，標題為“S100A4 enhances protumour macrophage polarization by control of PPAR-γ-dependent induction of fatty acid oxidation“，首次揭示了S100A4分子通過促進線粒體代謝並維持TAM的高水准脂肪酸β氧化（FAO），驅動TAM的M2型極化並增强其免疫抑制以及促腫瘤活性。
腫瘤微環境（TME）是腫瘤發生發展的重要驅動因素，並深刻影響著腫瘤的治療效果以及預後。TAM是TME中數目最多的免疫細胞，其錶型具有異質性和可塑性，可根據局部TME的變化而展現出多種不同的功能表型。腫瘤可利用TAM在腫瘤組織中遷移分化的時空特性來對其進行動態教育，使其極化為一系列具有不同活化程度的TAM。其中“M1”和“M2”代表整個活化譜系的兩個極端，即“抗腫瘤”和“促腫瘤”作用的TAM亞群。M2型TAM是TME發揮免疫抑制功能，促進腫瘤發生發展和治療抵抗的關鍵基質細胞。研究表明：富含脂肪酸的TME可以重塑TAM的物質和能量代謝，致使TAM提高其線粒體依賴的FAO水准；而這樣的代謝重程式設計是TAM向M2型極化的重要驅動力量。囙此，在TAM中抑制FAO，可以阻斷或者逆轉其向M2型極化。探尋M2型TAM代謝重程式設計的機制是現時腫瘤研究的熱點領域；儘管如此，導致M2型TAM代謝重程式設計的關鍵環節以及分子機制現時仍不清楚。
本工作通過系統的體內和體外實驗發現：鈣離子結合蛋白S100A4，又稱為腫瘤轉移因數（Metastasin），通過促進TAM對細胞外源脂肪酸的利用，提高線粒體依賴的FAO水准，從而控制了M2型TAM的代謝重編程及其向“促腫瘤”錶型轉化的行程。S100A4-GFP報告基因小鼠移植瘤實驗表明，S100A4陽性TAM為M2促腫瘤錶型；全身系統性或髓樣細胞特异性敲除小鼠S100A4後，移植瘤的TME中M2型TAM的比例顯著降低，腫瘤生長明顯受到抑制。生化實驗和代謝實驗證明，在體外誘導巨噬細胞（Mφ）向M2型極化的過程中，S100A4表達上調，上調表達的S100A4主要定位於細胞核內；促進線粒體代謝，維持Mφ的高水准FAO。蛋白質組以及轉錄組測序分析表明，S100A4表達上調導致TAM的代謝重程式設計，結合對外源、內源脂肪酸的代謝分析發現，上調S100A4促進TAM對外源脂肪酸的代謝以及三羧酸迴圈，從而提高FAO水准，促進TAM向M2型極化。根據組學數據預測的關鍵代謝通路，在生化和整體水準證明，S100A4通過正向調控PPAR-γ（FAO的關鍵轉錄因數）及其下游靶基因CD36（脂肪酸轉運酶）的表達，從而促進Mφ或者TAM對外源脂肪酸的攝取以及提高FAO的水准。最後，利用公共資料庫中已知的人類癌症病人在接受全身系統性治療後的預後數據，分析發現，S100A4以及Mφ的標誌分子--CD68的表達量越高，腫瘤患者的預後越差。本工作首次闡明了S100A4通過控制PPAR-γ/CD36訊號通路，重程式設計TAM的線粒體代謝並上調其FAO水准，最終促進TAM向M2促腫瘤錶型極化；同時本研究為相關靶向M2型TAM的代謝重程式設計調控研究和臨床實踐提供了新的作用機制和治療策略。
S100A4調控TAM促腫瘤錶型轉化的機制
中國科學院生物物理研究所的秦志海研究員和王兆卿副研究員為本文的共同通訊作者，生物物理研究所劉雙慶博士和張會雷博士為本文的共同第一作者。在該研究工作推進過程中，清華大學付海鵬博士給予了很多幫助。本研究工作獲得國家科技部、國家自然科學基金重點專案及鄭州大學第一附屬醫院的資助。
文章連結：
https://jitc.bmj.com/content/9/6/e002548
本文版權歸原作者所有，文章內容不代表平臺觀點或立場。如有關於文章內容、版權或其他問題請與我方聯系，我方將在核實情况後對相關內容做删除或保留處理！