STTT,|,重大進展!浙江大學胡汛團隊發現乳酸脫氫酶在氧化刺激下可以放大癌細胞中的活性氧

先前的研究表明,超氧化物可以啟動和放大水相中乳酸脫氫酶催化的過氧化氫產生,但其生理相關性尚不清楚。LDHA或LDHB被敲除後,Hela或4T1癌細胞產生的過氧化氫明顯減少。總的來說,該研究提供了對體外和體內癌細胞中LDH與細胞過氧化氫產生或氧化應激之間聯系的機制理解。據現時瞭解,細胞中的H2O2主要由超氧化物歧化酶產生。

來源:iNature(ID:Plant_ihuman)

先前的研究表明,超氧化物可以啟動和放大水相中乳酸脫氫酶(LDH)催化的過氧化氫產生,但其生理相關性尚不清楚。

2021年6月28日,浙江大學胡汛團隊在Signal Transduction and Targeted Therapy(IF=13.49)上線上發表了題為“Lactate dehydrogenases amplify reactive oxygen species in cancer cells in response to oxidative stimuli”的研究論文,該研究發現LDHA和LDHB都表現出產生過氧化氫的活性,而從HeLa細胞和患者膽管癌標本中分離出的線粒體產生的超氧化物顯著增强了這種活性。

LDHA或LDHB被敲除後,Hela或4T1癌細胞產生的過氧化氫明顯減少。在敲除LDHA的HeLa細胞中重新表達LDHA部分恢復了過氧化氫的產生。在HeLa和4T1細胞中,LDHA或LDHB敲除或LDH抑制劑FX11顯著降低了線粒體電子轉移鏈調節劑(抗黴素、寡黴素、魚藤酮)、缺氧和藥理學ROS誘導劑呱氯胺(PL)和苯乙基异硫氰酸酯(PEITC)對ROS的誘導。此外,由LDHA或LDHB敲除的HeLa或4T1細胞形成的腫瘤表現出比對照細胞形成的腫瘤明顯更少的氧化狀態。總的來說,該研究提供了對體外和體內癌細胞中LDH與細胞過氧化氫產生或氧化應激之間聯系的機制理解。

過氧化氫(H2O2)在癌症的發生和發展中起著重要作用,但癌細胞中產生H2O2的分子機制尚不完全清楚。據現時瞭解,細胞中的H2O2主要由超氧化物歧化酶(SOD)產生。然而,LDH也可能有助於細胞H2O2。此前,Chan和Bielski發現兔LDH可以催化NADH的單電子還原生成H2O2,超氧化物作為反應的引發劑。後來,Patrat等人證明分子氧、H2O2、過氧亞硝酸鹽、超氧化物都可以在兔LDH結合的NADH上引發這條自由基反應鏈,但只有超氧化物可以放大反應,在以下順序反應中:

理論上,在一個反應迴圈中,產生一分子H2O2,超氧化物分子被迴圈利用,囙此可以引發上述反應的另一個迴圈。結果,一分子超氧化物可以引發許多迴圈反應,從而產生許多分子的H2O2。儘管這些研究為LDH涉及的H2O2產生奠定了堅實的理論基礎,但此後一直沒有引起太多關注。迄今為止,尚不清楚LDH催化產生的H2O2是否具有生理相關性。

LDH催化的H2O2產生也應存在於癌細胞中,其依據如下。首先,超氧自由基,引發劑和放大器,可以從各種來源產生。據估計,線粒體中大約0.12-2%的呼吸在體外轉化為超氧化物,而在體內則較少。電子從線粒體內膜上的複合物III和線粒體3-磷酸甘油脫氫酶(mGPDH)中洩漏可被分子氧捕獲形成超氧化物,可向膜間隙或細胞溶膠一側釋放。線粒體外膜可滲透MW小於5000道爾頓的小分子,囙此超氧化物可從膜間隙擴散到細胞溶膠。細胞中產生超氧化物的其他來源包括NAPDH氧化酶、黃嘌呤氧化酶、細胞色素P450過氧化物酶。當四氫生物蝶呤和精氨酸含量低時,一氧化氮合酶也會產生超氧化物。

其次,大多數癌細胞表現出非常高的糖酵解速率,稱為Warburg效應,可以有效地將NAD+迴圈為NADH,NADH是維持由LDH催化的自由基鏈反應的底物。最後,LDHA水准升高是許多腫瘤的特徵。LDH活性在培養的癌細胞系中非常高,例如宮頸癌細胞系HeLa、胃癌細胞系MGC803、結腸癌細胞系RKO、肺癌細胞系A549和肝癌細胞系SK-HEP-1介。基於豐富的超氧化物來源、足够的NADH生成通量和非常高的活性癌細胞中的LDH,研究人員認為LDH可能在體外和體內對癌細胞中的H2O2產生和氧化應激有顯著貢獻。該研究發現LDHA和LDHB都表現出產生過氧化氫的活性,而從HeLa細胞和患者膽管癌標本中分離出的線粒體產生的超氧化物顯著增强了這種活性。

LDHA或LDHB被敲除後,Hela或4T1癌細胞產生的過氧化氫明顯減少。在敲除LDHA的HeLa細胞中重新表達LDHA部分恢復了過氧化氫的產生。在HeLa和4T1細胞中,LDHA或LDHB敲除或LDH抑制劑FX11顯著降低了線粒體電子轉移鏈調節劑(抗黴素、寡黴素、魚藤酮)、缺氧和藥理學ROS誘導劑呱氯胺(PL)和苯乙基异硫氰酸酯(PEITC)對ROS的誘導。此外,由LDHA或LDHB敲除的HeLa或4T1細胞形成的腫瘤表現出比對照細胞形成的腫瘤明顯更少的氧化狀態。總的來說,該研究提供了對體外和體內癌細胞中LDH與細胞過氧化氫產生或氧化應激之間聯系的機制理解。

參考消息:

https://www.nature.com/articles/s41392-021-00595-3

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永久網址: https://www.laoziliao.net/doc/1656058771332230
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