JCO(IF=33)|,連發3篇!復旦大學邵志敏等團隊發現輔助化療聯合卡培他濱,可改善三陰性乳腺癌患者的無病生存期

三陰性乳腺癌的標準輔助化療包括紫杉烷和蒽環類藥物。伴隨卡培他濱可能有益,但缺乏支持這一點的可靠數據。該以及評估了在TNBC輔助治療方案中加入卡培他濱的有效性和安全性。CREATE-X試驗證明,在標準新輔助化療後殘留侵襲性疾病的HER2陰性患者中,特別是在TNBC亞群中,加入卡培他濱輔助治療可提高生存率。

來源:iNature(ID:Plant_ihuman)

三陰性乳腺癌(TNBC)的標準輔助化療包括紫杉烷和蒽環類藥物。伴隨卡培他濱(capecitabine)可能有益,但缺乏支持這一點的可靠數據。該以及評估了在TNBC輔助治療方案中加入卡培他濱的有效性和安全性。

2020年6月1日,復旦大學邵志敏團隊在Journal of Clinical Oncology(IF=32.96)線上發表題為“Adjuvant Capecitabine With Docetaxel and Cyclophosphamide Plus Epirubicin for Triple-Negative Breast Cancer(CBCSG010):An Open-Label,Randomized,Multicenter,Phase III Trial”的研究論文,這項隨機、開放標籤的III期試驗是在中國進行的。確定性手術後符合條件的早期TNBC女性患者被隨機分配(1:1)接受卡培他濱(3個週期的卡培他濱和多西他賽,然後是3個週期的卡培他濱、epirubicin和環磷醯胺)或對照治療(3個週期的多西他賽,然後是3個週期氟尿嘧啶、epirubicin和環磷醯胺的迴圈)。主要終點是無病生存期(DFS)。該研究從2012年6月至2013年12月期間,篩選了636名TNBC患者,其中585名被隨機分配接受治療(對照組,288名;卡培他濱,297名)。中比特隨訪時間為67個月。卡培他濱的5年DFS率高於對照治療(86.3%對80.4%;風險比,0.66;95% CI,0.44至0.99;P = .044)。五年總生存率在數值上更高,但沒有顯著改善(卡培他濱,93.3%;對照,90.7%)。總體而言,39.1%的患者减少了卡培他濱的劑量,8.4%的患者報告了≥3級手足綜合征。最常見的≥3級血液學毒性是中性粒細胞减少症(卡培他濱,136 [45.8%];對照,118 [41.0%])和發熱性中性粒細胞减少症(卡培他濱,50 [16.8%];對照,46 [16.0%])。安全性數據與已知的卡培他濱安全性數據相似,並且各組之間通常具有可比性。總之,將卡培他濱加入3個週期的多西他賽,然後加入3個週期的含卡培他濱而非氟尿嘧啶的3種蒽環類藥物組合可顯著改善TNBC的DFS,且沒有新的安全問題。

根據尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶1A1(UGT1A1)基因型區分伊立替康(irinotecan)劑量可提高病理完全緩解(pCR)率。2020年12月20日,復旦大學章真團隊在Journal of Clinical Oncology(IF=32.96)線上發表題為“Multicenter,Randomized,Phase III Trial of Neoadjuvant Chemoradiation With Capecitabine and Irinotecan Guided by UGT1A1 Status in Patients With Locally Advanced Rectal Cancer”的研究論文,該以及在中國進行了這項隨機、開放標籤、多中心、III期試驗。符合條件的臨床T3-4和/或N+直腸腺癌、UGT1A1基因型*1*1或*1*28的患者被隨機分配到對照組或實驗組。主要終點是pCR。在最初入組的360名患者中,356名被評估為改良意向治療人群(兩組中n = 178)。對照組和實驗組分別有87%和88%的患者接受了手術。對照組和實驗組的pCR率為15%(n = 27 of 178)和30%(n = 53 of 178)(風險比,1.96;95% CI,1.30至2.97;P = .001)。對照組和實驗組分別有4名和6名患者達到完全臨床反應。對照組和實驗組分別有11名(6%)和68名(38%)患者出現3-4級毒性(P < .001)。最常見的3-4級毒性是白細胞減少症、中性粒細胞减少症和腹瀉。兩組的總體手術併發症發生率無顯著差异(11%對15%;P < .001)。總之,在以卡培他濱為基礎的新輔助放化療中加入由UGT1A1基因型引導的伊立替康可顯著提高中國患者的完全腫瘤反應。

在過去的十年中,據報導,基於奧沙利鉑或伊立替康的聯合化療加分子靶向藥物可縮小肝轉移(LM)並促進結直腸LM(CLM)患者的二次切除。貝伐珠單抗是一種針對血管內皮生長因數的重組人源化單克隆抗躰,已被證明在加入氟尿嘧啶加伊立替康時可提高轉移性結直腸癌(mCRC)一線治療的生存率。到目前為止,還沒有設計專為RAS突變疾病患者的隨機研究,以實現肝臟受限疾病患者的肝切除術的術前治療。2020年9月20日,復旦大學章真團隊在Journal of Clinical Oncology(IF=32.96)線上發表題為“Bevacizumab Plus mFOLFOX6 Versus mFOLFOX6 Alone as First-Line Treatment for RAS Mutant Unresectable Colorectal Liver-Limited Metastases: The BECOME Randomized Controlled Trial”的研究論文,該以及從2013年10月到2017年12月,患有RAS突變的不可切除的結直腸癌肝限制性轉移患者被隨機分配接受mFOLFOX6加貝伐單抗(A組)或單獨mFOLFOX6(B組)。主要終點是患者因肝轉移轉為R0切除術的實際比率。次要終點包括腫瘤反應、存活率和毒性。意向治療人群包括241名患者。共有121名患者被隨機分配到A組,120名患者被隨機分配到B組。所有患者的中比特隨訪時間為37.0個月。A組肝轉移的R0切除率為22.3%(121名患者中的27名),B組為5.8%(120名患者中的7名),差异顯著(P < .01)。A組患者與B組相比,客觀緩解率(54.5%對36.7%;P < .01)、中比特無進展生存期(9.5對5.6個月;P < .01)和中比特總生存期(25.7對20.5個月;P = .03)顯著改善。添加貝伐單抗與更頻繁的蛋白尿(9.9%對3.3%;P = .04)和高血壓(8.3%對2.5%;P < .05)相關。總之,對於最初無法切除的RAS突變結直腸肝轉移患者,與單獨使用mFOLFOX6相比,貝伐單抗聯合mFOLFOX6提高了肝轉移的可切除性並提高了緩解率和生存率。

三陰性乳腺癌(TNBC)在病理學上被定義為雌激素受體(ER)陰性、孕激素受體(PR)陰性和人表皮生長因數受體2(HER2)陰性疾病。它占12%-17%的所有乳腺癌,其特點是較高的復發率和較短的總生存期(OS)。瞭解驅動耐藥性的機制和識別生物標誌物以指導治療決策可能有助於提高生存率。迄今為止,蒽環類藥物並且基於紫杉烷的治療仍然是唯一經過驗證的用於預防復發和提高生存率的輔助全身性方法。

卡培他濱(Capecitabine)是氟尿嘧啶的口服前藥,在肝臟和惡性腫瘤中代謝,最終通過胸苷磷酸化酶(TP)轉化為細胞毒性氟尿嘧啶,後者在乳腺腫瘤中高度表達。在異種移植模型中,給予多西紫杉醇、紫杉醇或環磷醯胺增强腫瘤組織中的TP表達,這表明可能與卡培他濱有協同作用。

CREATE-X試驗證明,在標準新輔助化療後殘留侵襲性疾病的HER2陰性患者中,特別是在TNBC亞群中,加入卡培他濱輔助治療可提高生存率。當前指南建議在標準新輔助化療後應考慮使用卡培他濱進行輔助治療以紫杉烷和蒽環類為基礎的化療。評估卡培他濱的臨床研究沒有術前治療,尚無定論。隨機研究評估了卡培他濱作為乳腺癌總體和老年乳腺癌患者的輔助治療。然而,這些試驗都沒有專門針對TNBC患者。GEICAM 2003-11評估了TNBC中卡培他濱的序貫單藥治療,結果表明,在標準輔助化療後,卡培他濱並未顯著增加TNBC總體人群的無病生存期(DFS)。

輔助卡培他濱與標準化療同時用於TNBC的有效性和安全性證據有限;這是臨床醫生在為患者確定最佳治療策略時未滿足的關鍵需求。該以及報告了中國乳腺癌研究組010(CBCSG010)試驗的結果,該試驗旨在研究卡培他濱聯合多西他賽(docetaxel)和環磷醯胺加epirubicin輔助治療早期TNBC患者的療效和安全性。

這項隨機、開放標籤的III期試驗是在中國進行的。確定性手術後符合條件的早期TNBC女性患者被隨機分配(1:1)接受卡培他濱(3個週期的卡培他濱和多西他賽,然後是3個週期的卡培他濱、epirubicin和環磷醯胺)或對照治療(3個週期的多西他賽,然後是3個週期氟尿嘧啶、epirubicin和環磷醯胺的迴圈)。主要終點是無病生存期(DFS)。

該研究從2012年6月至2013年12月期間,篩選了636名TNBC患者,其中585名被隨機分配接受治療(對照組,288名;卡培他濱,297名)。中比特隨訪時間為67個月。卡培他濱的5年DFS率高於對照治療(86.3%對80.4%;風險比,0.66;95% CI,0.44至0.99;P = .044)。五年總生存率在數值上更高,但沒有顯著改善(卡培他濱,93.3%;對照,90.7%)。總體而言,39.1%的患者减少了卡培他濱的劑量,8.4%的患者報告了≥3級手足綜合征。最常見的≥3級血液學毒性是中性粒細胞减少症(卡培他濱,136 [45.8%];對照,118 [41.0%])和發熱性中性粒細胞减少症(卡培他濱,50 [16.8%];對照,46 [16.0%])。安全性數據與已知的卡培他濱安全性數據相似,並且各組之間通常具有可比性。

總之,將卡培他濱加入3個週期的多西他賽,然後加入3個週期的含卡培他濱而非氟尿嘧啶的3種蒽環類藥物組合可顯著改善TNBC的DFS,且沒有新的安全問題。

該研究由教育部創新團隊(準予號IRT1223)和上海市衛生系統重點疾病聯合項目(準予號2013ZYJB0302)資助。

聲明:該研究是臨床試驗,不構成用藥指導,具體用藥情况請遵循首長醫生的醫囑。

參考消息:

https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.19.02474

https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.20.01932

https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.20.00174

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本文標題: JCO(IF=33)|,連發3篇!復旦大學邵志敏等團隊發現輔助化療聯合卡培他濱,可改善三陰性乳腺癌患者的無病生存期
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