來源:iNature Life(ID:iNature_Lifes)
儘管肥胖是胰腺β細胞功能障礙和損失的一個易感因素,但其對胰島素分泌細胞的負面影響的機制仍不甚明了。
2021年6月28日,來自中國藥科大學金亮和東南大學李玲、魏瓊等研究團隊在Nature Communications上線上發表了題為“Thelong non-coding RNAβFaar regulates isletβ-cell function and survival duringobesity in mice”的研究論文,鑒定了一種富集在胰島的長鏈非編碼RNA(lncRNA),將其命名為β細胞功能和凋亡調節劑(βFaar)。
2型糖尿病(T2D)發病率的上升與肥胖水准的飆升有關。T2D的一個共同特徵是血糖升高和/或血清游離脂肪酸(FFAs)過高。正常的血糖平衡依賴於胰島素的活性,而胰島素是由胰島β細胞分泌的。肥胖引起的胰島素抵抗的發展,導致血漿葡萄糖水准升高,新增了對β細胞產生和分泌胰島素的需求。長期暴露在過量的葡萄糖和FFA中會對β細胞的專門功能產生負面影響,降低合成和釋放胰島素以應對分泌物的能力,並最終導致β細胞因凋亡而喪失。然而,潜在的分子機制仍然難以確定。
新的證據表明,長非編碼RNAs(lncRNAs)在調節β細胞功能方面的重要功能,以及這種類型的RNA對糖尿病發病機制的潜在貢獻。基於對胰島和β細胞的轉錄組分析研究,在人類和小鼠的胰島中已經發現了1000多個胰島特异性的lncRNAs,儘管只有少數幾個被很好地表徵出來。
研究發現lncRNA H19參與妊娠糖尿病後胰島功能障礙的發病機制,並且lncRNALOC283177的表達通過與對正常胰島功能至關重要的基因如Pax6、Syt11和Madd的共同表達而與胰島素外滲直接相關。lncRNAβlinc1是胰島轉錄因數NKX2.2的順式調節器,並表明βlinc1 KO小鼠由於胰島素分泌的缺陷而表現出葡萄糖耐量受損。lncRNA PLUTO影響局部三維染色質結構和PDX1的轉錄,並且PLUTO和PDX1在T2D或糖耐量受損的捐贈者的胰腺中都被下調。
βlinc1和βlinc2的表達與糖尿病動物的體重增加和葡萄糖水准相關,而人類的βlinc3在T2D患者的胰島中的表達發生了改變,並與體重指數有關。另外,lncRNA Roit的表達在肥胖小鼠的胰島中被下調,損害了胰島素基因的轉錄和葡萄糖的平衡。儘管這些研究為記錄lncRNAs在β細胞中的功能提供了重要的基礎,但這些lncRNAs如何對肥胖介導的β細胞功能障礙和凋亡做出貢獻仍有待確定。
該研究確定了一個富集在胰島的lncRNA,命名為β細胞功能和凋亡調節器(βFaar),它對β細胞凋亡和胰島特异性基因誘導是必要和充分的。βFaar在db/db小鼠的胰島中是下調的。在體外和體內,βFaar的下調都增强了β細胞的功能障礙和凋亡。βFaar作為競爭性內源RNA(ceRNA),通過海綿化miR-138-5p來上調目標基因Ins2、NeuroD1和Creb1的表達。
此外,βFaar與E3泛素連接酶SMURF1以及其泛素化底物TRAF3IP2結合。通過這種管道,βFaar促進了MIN6細胞中SMURF1對TRAF3IP2的泛素化,加速了TRAF3IP2的降解。βFaar的水准在db/db小鼠的胰腺中被下調,導致TRAF3IP2的快速衰减,並促進NF-κB介導的β細胞凋亡。
總之,βFaar對肥胖有反應,似乎是β細胞生物學的一個重要調節器。βFaar的下調將肥胖的增强與β細胞功能障礙和凋亡聯系起來。這項研究確定了一個由βFaar抑制引起的肥胖介導的β細胞衰竭的機制。
參考文獻:
https://www.nature.com/articles/s41467-021-24302-6#Sec1
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