近日,藥學院團隊在國際著名學術期刊《細胞外囊泡雜志》(Journal of ExtracellularVesicles,影響因數25.841)線上全文發表了題為“Perivascular cell-derived extracellular vesicles stimulate colorectal cancer revascularization after withdrawal of antiangiogenic drugs”的研究論文,首次報導了腫瘤血管外周細胞分泌的細胞外囊泡通過招募骨髓來源內皮祖細胞促進抗血管生成藥物停用後的腫瘤血管再生。藥學院張冬梅教授、葉文才教授和瑞典卡羅林斯卡醫學院曹義海院士為該論文的共同通訊作者;黃茂華博士和陳敏鋒副教授為共同第一作者。該項研究工作得到了復旦大學基礎醫學院楊雲龍教授,暨南大學附屬第一醫院羅良平教授、潘京華博士、史長征教授、莫緒凱博士、趙璐瑜博士等合作者的大力支持。
(作用機制圖:腫瘤血管外周細胞分泌的細胞外囊泡含有Gas6,能啟動內皮祖細胞的Axl訊號通路,介導了內皮祖細胞的腫瘤招募和血管生成,進而促進抗血管生成藥物停藥後的腫瘤血管再生。)
血管新生對腫瘤的生長和發展具有至關重要的作用,抗血管生成療法已廣泛用於結直腸癌等多種實體瘤的治療。抗血管生成藥物酪氨酸激酶抑制劑(AA-TKI)儘管最初可獲得一定的臨床效果,但大多數患者在藥物停用後會出現腫瘤血管再生、腫瘤再生長和轉移等現象,這嚴重限制了它們的臨床應用。該研究發現腫瘤血管外周細胞是介導AA-TKI停用後促進腫瘤血管再生的關鍵因素。通過藥物處理或者基因工程方法敲除腫瘤血管外周細胞能顯著抑制AA-TKI停用後腫瘤血管的再生過程。腫瘤血管外周細胞分泌的細胞外囊泡富含Gas6,能通過啟動內皮祖細胞的Axl訊號通路,促進其被腫瘤招募和血管生成功能,從而發揮腫瘤血管再生作用。Gas6沉默或Axl抑制劑能顯著抑制內皮祖細胞的腫瘤招募和血管再生。瑞戈非尼聯合Axl抑制劑R428能抑制腫瘤生長、延長結直腸癌肝轉移荷瘤鼠的總生存期。
本研究首次報導了腫瘤血管外周細胞的細胞外囊泡的內容物和功能,闡明了腫瘤血管外周細胞介導抗血管生成藥物停用後促進腫瘤血管再生的新穎機制,並進一步表明靶向Gas6/Axl訊號通路是一種有效的抗腫瘤策略,能顯著改善抗血管生成藥物對結直腸癌肝轉移的治療效果。
論文連結:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jev2.12096
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