來源：iNature（ID:Plant_ihuman）
自然殺傷（NK）細胞和T細胞是抗腫瘤免疫反應的關鍵效應物和檢查點抑制劑的主要靶點。然而，由於腫瘤微環境（TME）的各種免疫抑制方面，NK細胞通常表現出較差的浸潤腫瘤能力，並且經常在腫瘤內功能衰竭。囙此，分子靶點的鑒定和開發治療策略以促進TME中NK細胞的浸潤和維持或恢復抗腫瘤功能，已成為改善癌症結果的突出臨床優先事項。
2021年6月30日，美國辛辛那堤兒童醫院黃剛團隊在Cancer Discovery（IF=39.40）線上發表題為“Tumor Microenvironment-Derived R-spondins Enhance Anti-Tumor Immunity to Suppress Tumor Growth and Sensitize for Immune Checkpoint Blockade Therapy”的研究論文，該研究在多種癌症類型中，發現Wnt訊號增強劑R-spondin基因（例如RSPO3）的表達與良好的預後相關，並且與NK細胞和T細胞的基因特徵呈正相關。
雖然內皮細胞和癌症相關成纖維細胞包含產生R-spondin3的細胞，但NK細胞和T細胞在腫瘤微環境中相應地表達R-spondin3受體LRG6。R-spondin3在腫瘤中的外源表達或瘤內注射增强了細胞毒性效應細胞的浸潤和功能，從而導致腫瘤消退。NK細胞和CD8+ T細胞獨立並協同促進R-spondin3誘導的不同腫瘤類型的控制。R-spondin3的作用部分是通過上調MYC和核糖體生物發生來介導的。重要的是，R-spondin3的表達增强了腫瘤對抗PD1治療的敏感性，從而突出了新的治療途徑。
總之，這些發現提供了關於Wnt訊號成分在調節抗腫瘤免疫方面的分子和機制見解，並為開發利用R-spondins的新型抗癌免疫治療策略提供了强有力的理由。
自然殺傷（NK）細胞是必不可少的先天免疫效應細胞，可以識別並快速殺死致癌轉化的靶細胞。更重要的是，NK細胞與腫瘤微環境（TME）中其他免疫細胞的相互作用，如樹突狀細胞（DC）和T細胞，對於放大針對癌症的整體免疫反應至關重要。支持這一觀點的是，NK細胞數量的新增和功能的增强與對主要針對T細胞的免疫檢查點阻斷療法的更好反應有關，並且新出現的證據表明，也可能存在直接針對NK細胞的療法。然而，由於TME的各種免疫抑制方面，NK細胞通常表現出較差的浸潤腫瘤能力，並且經常在腫瘤內功能衰竭。囙此，分子靶點的鑒定和開發治療策略以促進TME中NK細胞的浸潤和維持或恢復抗腫瘤功能，已成為改善癌症結果的突出臨床優先事項。
Wnt訊號通路控制著廣泛的細胞過程，並受到各種具有時間空間特异性的正或負調節器的精細調節。最近的幾項研究強調了Wnt訊號在調節NK細胞抗腫瘤功能中的重要作用。通過抑制GSK3β啟動Wnt/β-catenin通路可增强NK細胞的成熟和功能。
在某些情况下，癌細胞分泌Wnt訊號拮抗劑Dickkopf 1/2（DKK1/2）有助於逃避NK細胞介導的抗腫瘤反應。另一方面，Wnt-βcatenin通路的過度啟動通常是癌細胞的標誌，對腫瘤形成至關重要。證據還表明，免疫細胞排斥錶型與跨癌症的腫瘤細胞內在异常βcatenin訊號啟動相關。囙此，TME受Wnt激動劑、拮抗劑和抗拮抗劑錯綜複雜的相互作用控制，並且Wnt訊號通路中可能有某些成分在調節TME中NK細胞的活性和浸潤方面發揮關鍵作用。
R-spondin基因家族，RSPO1到RSPO4，編碼四種進化保守的分泌蛋白。在以高親和力與富含亮氨酸重複序列的G蛋白偶聯受體LGR4、LGR5和LGR6結合後，R-spondins可以在低劑量Wnt中增强經典Wnt信號傳導。以前的研究已經描述了R-spondins的功能，主要是在胚胎發育、成體幹細胞維持和腫瘤發生中。然而，R-spondins在調節抗腫瘤免疫中的作用仍然不明確，並且在很大程度上未被探索。
LGR6與LGR4/5具有相似的結構基礎，它們一起屬於B型LGR亞家族，其特徵是含有17個富含亮氨酸重複序列（LRR）的長胞外域。這三個LGR被認為是R-spondins的專性高親和力受體。雖然最近也報導了RSPO2和RSPO3的Wnt訊號增强與LGR無關。LGR6被證明具有獨特的表達模式，並已被廣泛報導在主動自我更新的組織（如表皮和乳腺）中標記不同類型的成體幹細胞。然而，LGR6在幹細胞/祖細胞群以外的細胞類型中的表達和功能仍未明確。
在這裡，該研究確定R-spondin1和R-spondin3，它們主要由TME中的內皮細胞（EC）和癌症相關成纖維細胞（CAF）表達，作為癌症中抗腫瘤免疫的潜在調節劑。TME中R-spondin3的外源表達主要通過NK細胞和CD8+ T細胞促進腫瘤抑制。R-spondin3增强效應細胞反應的機制涉及增强Wnt靶基因MYC在NK細胞中的表達。重要的是，R-spondin3和PD-1阻斷療法協同增强了對腫瘤的免疫控制。這些發現提供了關於Wnt訊號成分在調節抗腫瘤免疫方面的分子和機制見解，並為開發利用R-spondins的新型抗癌免疫治療策略提供了强有力的理由。
參考消息：
https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2021/06/29/2159-8290.CD-20-0833
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