來源：iNature（ID:Plant_ihuman）
三陰性乳腺癌（TNBC）是一種乳腺癌（BCa）亞型，不表達雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因數受體2（Her2）蛋白。在所有BCa亞型中，TNBC的復發和轉移率最高。雖然TNBC僅占所有BCa的15%左右，但它仍然是最難治療的BCa亞型。已經進行了各種努力來探索TNBC的分子生物學基礎。
2021年7月6日，南方科技大學鄒暢及四川大學高祥共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=18.19）線上發表題為“Kinectin 1 promotes the growth of triple-negative breast cancer via directly co-activating NF-kappaB/p65 and enhancing its transcriptional activity”的研究論文，該研究報導了Kinectin 1（KTN1）在TNBC中的新功能。
與鄰近組織或管腔或Her2亞型乳腺癌相比，TNBC中KTN1的表達新增，KTN1高表達的TNBC患者預後較差。在功能研究中，KTN1的敲低在體外和體內抑制了TNBC的增殖和侵襲，而KTN1的過表達促進了癌細胞的增殖和侵襲。RNA-seq分析顯示細胞因數-細胞因數受體，特別是CXCL8基因的相互作用被KTN1上調，這得到了進一步實驗的支持。CXCL8耗竭抑制了TNBC的腫瘤發生和進展。此外，發現KTN1增强了NF-κB/p65蛋白在Ser536位點的磷酸化，並與細胞核和細胞質中的NF-κB/p65蛋白特异性結合。此外，CXCL8基因的轉錄被KTN1和NF-κB/p65蛋白的複合物直接上調。總之，該研究結果闡明了KTN1基因在TNBC腫瘤發生和進展中的新機制。KTN1可能是TNBC治療發展的潜在分子靶點。
三陰性乳腺癌（TNBC）是一種乳腺癌（BCa）亞型，不表達雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因數受體2（Her2）蛋白。在所有BCa亞型中，TNBC的復發和轉移率最高。雖然TNBC僅占所有BCa的15%左右，但它仍然是最難治療的BCa亞型。TNBC治療的挑戰主要歸因於其高細胞侵襲能力並且缺乏用於早期診斷和及時治療的有效生物標誌物。囙此，需要付出更多努力來探索TNBC細胞侵襲和疾病進展的分子基礎。
Kinectin 1（KTN1）是一種與驅動蛋白相互作用的多功能蛋白質，參與細胞器運動和細胞板粘著斑生長等許多細胞動力學過程。KTN1在調節基因轉錄中的分子作用在腫瘤中仍然未知。最近的研究表明，KTN1在皮膚鱗狀細胞癌中的過度表達和KTN1在這些腫瘤細胞中的抑制可以通過降低表皮生長因數受體（EGFR）的蛋白質表達來抑制其細胞增殖。這些發現暗示KTN1可能與腫瘤進展有關。然而，KTN1促進癌細胞生長的分子機制在很大程度上仍未被探索。
炎症反應在乳腺癌的發展中起著關鍵作用。核因數kappaB（NF-κB）複合物由五個亞基p50、p52、RelA（NF-κB/p65）、RelB和c-Rel組成，發揮著重要作用，在調節炎症反應中起關鍵作用。有趣的是，NF-κB訊號通路在TNBC中被啟動。在典型的NF-κB通路中，IκB激酶β（IKKβ）催化的磷酸化IκBα受到TNFα、IL-1β或IL-6的刺激。IκBα蛋白複合物的降解導致p50-p65蛋白的核易位。大多數TNBC由基底樣和低密蛋白BCa組織組成。先前的研究表明，基底樣BCa腫瘤起源於管腔祖細胞，與基底肌上皮細胞相比，導致NF-κB活化水准新增。然而，NF-κB訊號通路在調節TNBC腫瘤發生中的分子機制尚不清楚。
眾所周知，慢性刺激和炎症可能導致癌症。NF-κB的啟動被包括促炎細胞因數在內的外部刺激迅速誘導。細胞因數和趨化因數，包括白細胞介素（IL）-6和CXCLs被發現有助於BCa生長、浸潤和化療耐藥性，並參與NF -κB訊號通路。先前的研究表明，高水准的CXCL8表達加速了胃腸道癌症中的腫瘤細胞增殖、血管生成和轉移。在BCa中，已發現自分泌和旁分泌機制啟動炎症細胞因數有助於引發其侵襲性生長、幹性和化學抗性。然而，涉及釋放這些細胞因數的上游事件的分子機制尚不清楚。
在這項研究中，發現KTN1在TNBC腫瘤標本和細胞中均顯著上調，並且這種上調與TNBC患者的不良預後呈正相關。基因功能獲得和功能喪失分析均表明KTN1可以在體外和體內促進TNBC細胞的生長和侵襲。此外，KTN1可以增强促炎細胞因數CXCL8的基因轉錄並上調其在mRNA和蛋白質水准上的表達。
重要的是，該研究發現了KTN1蛋白結構域的兩個潜在核定位元信號（NLSs），發現KTN1蛋白可以與細胞核中的NF-κB/p65相互作用並新增其磷酸化，這可以在TNBC中的CXCL8基因啟動子上進一步啟動NF-κB/p65的轉錄活性。總的來說，該研究結果突出了KTN1在促進TNBC細胞生長方面的全新轉錄調節功能，這可能為開發TNBC治療的新策略提供一些啟示。
參考消息：
https://www.nature.com/articles/s41392-021-00652-x
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