首醫大附屬北京天壇醫院曹勇教授團隊《Am,J,Hum,Genet》揭示腦海綿狀血管畸形基因突變全景圖

附屬北京天壇醫院翁建聰博士和霍然博士以及香港科技大學楊影茜博士和宋東博士為並列第一作者。附屬北京天壇醫院曹勇教授和香港科技大學王吉光教授為共同通訊作者。

2021年4月,首都醫科大學附屬北京天壇醫院曹勇教授團隊與香港科技大學王吉光教授團隊在遺傳學雜誌《The American Journal of Human Genetics》發表題為“Somatic MAP3K3 mutation Defines a Subclass of Cerebral Cavernous Malformation”的研究論文。該論文提供了迄今為止最為完整的腦海綿狀血管畸形(cerebral cavernous malformation,CCM)基因突變全景圖——單純性CCM存在CCM 1/2、MAP3K3、PIK3CA、MAP2K7等體細胞基因突變,其中,MAP3K3 c.1323C>G(p.Ile441Met)體細胞突變與CCM基因突變存在互斥;新發現的MAP3K3體細胞突變可以定義一類CCM的核磁影像亞型-“爆米花樣”改變的Zabramski II型。附屬北京天壇醫院翁建聰博士和霍然博士以及香港科技大學楊影茜博士和宋東博士為並列第一作者。附屬北京天壇醫院曹勇教授和香港科技大學王吉光教授為共同通訊作者。

腦海綿狀血管畸形(CCM)在人群中發病率達到0.5%,既往研究多為家族性CCM致病基因(CCM1/2/3生殖細胞突變)的報導,而家族性CCM僅占總發病人數的不到20%,絕大多數單純性(simplex)CCM致病基因仍不明確。

曹勇教授團隊長期從事CCM的遺傳學研究及臨床治療工作,近3年收集附屬北京天壇醫院113例CCM手術標本,聯合香港科技大學王吉光教授團隊,通過基因測序,描繪了CCM基因突變全景圖:單純性CCM存在CCM1/2(19.4%)、MAP3K3(37.0%)、PIK3CA(30.6%)、MAP2K7(2.8%)等體細胞基因突變;新發現的MAP3K3體細胞突變不僅表現為與CCM基因突變互斥,有趣的是,它還可以定義一類CCM的核磁影像亞型-“爆米花樣”改變的Zabramski II型,即研究人員利用決策樹方法對納入的病例進行基於Zabramski影像的分型研究,發現95%“爆米花樣”改變(Zabramski II型)的CCM患者攜帶MAP3K3 c.1323C>G基因突變(P=6.7×10-12)。此外,研究人員使用微量細胞測序發現MAP3K3體細胞突變富集在病變組織的內皮細胞中;應用電腦模擬實驗和體外實驗,研究人員發現MAP3K3c.1323C>G基因突變可導致MEKK3激酶局部發生構象改變,進而啟動下游的p38、ERK和JNK通路。

該研究不僅加深了對腦海綿狀血管畸形發生機制的理解,也為臨床上其分子分型、基因影像研究和尋找新治療靶點提供了重要理論依據。

該研究受中國重大腦疾病基因組學平臺建設-腦動靜脈畸形多組學研究(PXM2019_026280_000002-AVM)、國家十三五課題“腦動脈瘤及腦動靜脈畸形一站式複合手術術中抗凝方案的探索及風險獲益評估”(2016YFC1301803)、北京市教委臨床醫學高精尖學科共建項目-腦血管病發病機制研究(1202100302),國家自然科學基金優秀青年科學基金(港澳)(31922088)等基金支持。

曹勇,教授,主任醫師,博士生導師。現任首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經外科神外血管一病房副主任,兼任首都醫科大學腦重大疾病研究院副院長,中華醫學會神經外科學分會腦血管病學組副組長,中國卒中學會複合介入神經外科分會常務副主委。承擔國家自然科學基金、國家科技支撐計畫等多項課題研究。長期從事腦血管病的基礎和臨床研究,近五年作為通訊作者在《Neurology》《Stroke》《Journal of Neurosurgery》等期刊上發表論文30餘篇。

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資料標籤: 基因突變
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