近日,化學與藥學院謝衛青教授在馬錢屬吲哚生物鹼士的寧(strychnine)的不對稱合成研究方面取得新進展,相關成果發表在《Organic Letter》上。化學與藥學院2018級博士研究生王鵬岩和2018級碩士研究生陳俊翰為本論文共同第一作者,魏宏博博士和謝衛青教授為共同通訊作者。
圖1士的寧的結構及研究總結
士的寧是1818年由法國化學家Pelletier和Caventou從馬錢子植物中選取得到一類生物鹼(圖1),士的寧具有很强的生物活性,對成年人的致死量為100-300 mg。臨床上通常用少量的士的寧來選擇性興奮脊椎,新增骨骼肌的緊張度,主要用於輕癱和弱視的治療。由於結構高度複雜,其結構的確證充滿挑戰,經過幾代化學家們的努力,Robison和Woodward分別於1964年和1965年提出其正確結構,後被單晶實驗所證實。士的寧具有一個高度稠和七環骨架、6個手性中心,並且其中的5手性中心在同一個六元環上,囙此它的合成很具挑戰性。自Woodward於1954年首次完成其全合成,國際上共有20個研究小組完成了士的寧22次全合成。在國內,2018年四川大學秦勇教授應用其課題組發展的光誘導自由基串聯反應,採用仿生合成策略用16步完成了士的寧的不對稱全合成。現時,雖然已有很多國內外課題組完成了士的寧的合成,但士的寧的特殊結構骨架仍然是啟發新的合成策略的源泉和檢驗新合成方法學的標杆。
圖2不對稱催化串聯雙Michael加成反應及馬錢屬吲哚生物鹼的簡短合成
最近,謝衛青教授課題組在馬錢屬吲哚生物鹼全合成研究方面再次取得重要進展。應用課題組發展的不對稱催化串聯雙Michael加成反應以十克級規模合成光學活性四氫吡咯螺氧化吲哚(圖3)。接下來經過分子內脫水環化構建E/G環,再經過烯丙比特遷移還原,然後應用鈀催化分子內Heck環化反應構築D環,總共以9步、16%的總收率完成了士的寧合成前體异士的寧(Isostrychnine)的不對稱全合成。這是現時已報導士的寧合成路線中最高效的不對稱合成路線。
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https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.orglett.1c01828
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