根據世界衛生組織，2014年全世界就有39%的女性和38%的男性（18歲及以上）超重，並且15%的女性及11%的男性肥胖。這意味著，在2014年全世界就有近20億名成年人超重，其中一半以上，也就是十億成年人肥胖。
肥胖與許多人類疾病有關，包括糖尿病、癌症和心臟病。囙此，人們對瞭解基因如何使個人易患肥胖症或保護個人免受肥胖症的影響有很大興趣。
當地時間7月1日，再生元遺傳學中心聯合紐約醫學院、杜克大學、賓夕法尼亞大學等高校的研究人員共同在Science發佈了一篇題為Sequencing of 640000 exomes identifies GPR75 variants associatedwith protection from obesity的報告。研究人員對來自英國、美國和墨西哥的60多萬個外顯子進行了測序，發現了16個罕見的編碼變體。
圖片來源：https://science.sciencemag.org/content/373/6550/30
肥胖遠比我們認為的複雜。體重增加與暴飲暴食、缺乏鍛煉以及壓力等因素有關，但有一部分人出現肥胖的風險要更高。
事實上，先前已有不少研究挖掘出了一些潜在的治療靶點，比如與食欲調節相關的MC4R基因。但由於大部分研究的樣本量過小，找到能够預防肥胖發生和發展的關鍵基因仍然是一個難題。
為了更好地“揪出”致胖基因，研究人員對來自美國、英國和墨西哥共計645626名參與者的組織樣本進行遺傳學分析，結果發現了16個基因突變體與機體體重維持或控制密切相關。
這些基因的罕見非同義變體的負擔與BMI有全外顯子的統計學意義，包括五個大腦表達的G蛋白偶聯受體（CALCR、MC4R、GIPR、GPR151和GPR75）的關聯。同時還觀察到在下丘腦高度表達的基因比例過高，後者是能量平衡的神經內分泌調節的關鍵中心。
其中，在大約4/1萬名測序者中發現了GPR75基因——攜帶這個基因的雜合子，就與體重比一般人輕5.3公斤，肥胖風險降低54%有關，BMI降低1.8k有關。
基於外顯子組測序對BMI相關基因的發現。
圖片來源：Parsa Akbari，et al. Science（2021）.DOI:10.1126/science.abf8683
隨後研究人員敲除了小鼠體內的GPR75，並以高脂飲食管道餵養這類小鼠與正常小鼠。結果發現，與對照組小鼠相比，GPR75基因缺失的小鼠體重要輕44%，並且擁有更好的血糖控制能力，對胰島素也更敏感。
此外，CALCR基因突變與較高的BMI和肥胖風險有關。在瘦素-黑皮素途徑的單基因肥胖基因中，LEP、POMC、PCSK1和MC4R（但不是LEPR）的雜合突變與較高的BMI有關。UBR2、ANO4和PCSK1中罕見的雜合子攜帶者的肥胖幾率高出2倍以上有關，與MC4R中預測的非同義變體相似，後者被認為是單基因肥胖的最常見原因。
綜上，本文研究結果表明，通過對G蛋白偶聯受體GPR75的抑制或許有望作為一種治療肥胖的新型策略，同時還闡明了利用大規模外顯子組測序對於識別大規模效應編碼突變體關聯以及複雜特性的藥物靶點的强大力量。
原始出處：
Parsa Akbari，Ankit Gilani，Olukayode Sosina，et al.Sequencing of 640000 exomes identifies GPR75 variants associated with protection from obesity，Science（2021）.DOI:10.1126/science.abf8683
Giles S. H. Yeo，Stephen O'Rahilly.Finding genes that control body weight，Science（2021）.DOI:10.1126/science.abh3556
原文刊載於【生物穀】公眾號
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