如果評選近兩年來抗癌領域的藝員，毫無疑問是被稱為癌症晚期新希望的免疫療法。作為一種治療癌症的新方法，它被稱為繼手術、放療、化療後的癌症的第四種治療方法，免疫治療的出現改變了很多晚期腫瘤患者的命運，近年來受到越來越多醫生和患者的青睞，而研究它的美國科學家詹姆斯·艾利森（James P. Allison）和日本科學家本庶佑（Tasuku Honjo）也囙此獲得2018年諾貝爾獎。
然而，健康組織中的炎症反應經常會引發嚴重的副作用，並導致永久停止治療。這種毒性仍然沒有得到很好的理解，是使用免疫療法的一個主要障礙。
近日，在一項新的研究中，來自瑞士日內瓦大學、洛桑大學、美國哈佛醫學院、麻省總醫院和立陶宛維爾紐斯大學的研究人員成功地確定了有害的免疫反應和針對腫瘤細胞的免疫反應之間的區別。雖然免疫機制相似，但涉及的細胞群體卻不同。這一發現可能為癌症患者帶來更有針對性、更有效和更少危險的治療。相關研究結果發表在2021年7月2日的Science Immunology期刊上。
基於對患者免疫系統的大規模刺激，免疫療法已經拯救了許多生命。不幸的是，它們並非沒有副作用。
論文通信作者、日內瓦大學醫學院病理學和免疫學系及腫瘤血液學轉化研究中心的ISREC基金會腫瘤免疫學主席Mikaël Pittet說，“當免疫系統被如此强烈地啟動時，由此產生的炎症反應能够產生有害影響，有時會對健康組織造成重大損害。囙此，我們想知道，旨在消除癌症的理想免疫反應和能够影響健康組織的不需要的免疫反應之間是否存在差异。識別這兩種免疫反應之間的區別性因素，確實有可能開發出新的、更有效和毒性更小的治療方法。”
這些作者利用在洛桑大學附屬醫院和日內瓦大學醫院接受治療的遭受這類毒副作用的患者的肝臟活組織樣本，研究了起作用的細胞和分子機制，以揭示這兩種免疫反應的相似性和不相似性。
類似的免疫反應，但有不同的免疫細胞參與其中
在免疫療法相關的肝臟毒性反應中，兩種類型的免疫細胞--肝臟巨噬細胞（也稱為庫普弗細胞）和中性粒細胞群體--似乎負責攻擊健康組織，但不參與殺死癌細胞。相反，另一種細胞類型--樹突細胞群體--不參與攻擊健康組織，但對消除癌細胞至關重要。
肝臟巨噬細胞，或者說庫普弗細胞（Kupffer cell）分泌IL-12蛋白，導致免疫療法的不良反應，用黃色表示。血管用藍色表示。圖片來自UNIGE - Mikaël Pittet。
Pittet解釋說，“免疫療法可以觸發炎性蛋白IL-12的產生，這種蛋白向免疫系統發出警報，並引發炎症反應。在腫瘤中，這種蛋白質是受歡迎的，因為它使免疫系統能够摧毀癌細胞。然而，在健康組織中，這種相同蛋白質的存在可能導致健康細胞的破壞。囙此，這種炎性蛋白在腫瘤和健康組織中由如此不同的細胞產生的事實是一個有趣的發現。”
樹突細胞非常罕見，而巨噬細胞和中性粒細胞則更為常見。一些巨噬細胞從胚胎發育階段就存在於我們的大多數器官中，並在我們的一生中一直在那裡存在。與以前的看法相反，這些巨噬細胞不一定能抑制炎症，但當受到免疫療法的刺激時，它們會在其所在的健康組織中引發有害的炎症反應，從而解釋了為什麼毒性會影響不同的器官。
抑制中性粒細胞有雙重好處
當巨噬細胞被藥物啟動時，它們會產生炎性蛋白。這反過來又啟動了中性粒細胞，後者執行毒性反應。Pittet說，“這為通過操縱中性粒細胞限制免疫療法的副作用提供了可能性。”
這些作者通過研究細胞活性可通過基因工具進行調控的小鼠的免疫反應證實了他們的發現。他們發現了一個可以用來消除這些副作用的漏洞。事實上，中性粒細胞產生一些對毒性反應產生很重要的因數，包括TNF-α，這可能是一個治療靶標。TNF-α抑制劑已經被用於調節關節炎患者的免疫反應，並且可能在癌症治療中也可以用來抑制免疫治療期間中性粒細胞的毒性作用。
Pittet說，“此外，抑制中性粒細胞可能是一種更有效的抗癌管道：除了引發毒性反應外，其中的一些中性粒細胞還促進腫瘤生長。囙此，通過設法控制它們，我們可能產生雙重的有益效果：克服對健康組織的毒性作用，並限制癌細胞的生長。”
參考資料：
Marie Siwicki et al.Resident Kupffer cells and neutrophils drive liver toxicity in cancer immunotherapy.Science Immunology，2021，doi:10.1126/sciimmunol.abi7083.
原文刊載於【生物穀】公眾號
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