Nature子刊,|,中國科學技術大學魏海明/田志剛​等揭示托珠單抗可潜在治療植入前綜合征

非親緣臍血移植是治療造血系統疾病的有效方法。然而,這種有吸引力的方法經常伴隨著植入前綜合征,嚴重的PES病例與死亡率和發病率新增有關,但PES的發病機制尚不清楚。此外,該研究報告了托珠單抗治療類固醇難治性重度PES患者的單臂、單中心臨床研究的結果。這些發現提供了一種治療策略,用於解决PES和改善非復發死亡率。

來源:iNature(ID:Plant_ihuman)

非親緣臍血移植(UCBT)是治療造血系統疾病的有效方法。然而,這種有吸引力的方法經常伴隨著植入前綜合征(PES),嚴重的PES病例與死亡率和發病率新增有關,但PES的發病機制尚不清楚。

2021年7月6日,中國科學技術大學魏海明,田志剛及Sun Zimin共同通訊在NatureCommunications線上發表題為“Inflammatory monocytes promote pre-engraftment syndrome and tocilizumab can therapeutically limit pathology in patients”的研究論文,該研究表明臍帶血來源的炎性單核細胞產生的GM-CSF驅動PES病理,並且單核細胞是PES期間IL-6的主要來源。此外,該研究報告了托珠單抗(tocilizumab)治療類固醇難治性重度PES患者的單臂、單中心臨床研究的結果。該研究符合主要結果名額,因為在100天的隨訪期間沒有患者出現非復發性死亡。該研究還滿足了中性粒細胞植入和造血的關鍵次要結果名額。這些發現提供了一種治療策略,用於解决PES和改善非復發死亡率。

造血幹細胞移植(HSCT)是治療血液系統惡性腫瘤(白血病、骨髓瘤和淋巴瘤)和其他血液系統疾病(骨髓增生异常和再生障礙性貧血的有效療法。然而,鑒於人類白細胞抗原(HLA)多態性範圍廣泛,以及現代家庭規模較小,大多數需要HSCT的患者沒有HLA匹配的供體。HLA-半相合移植在全球範圍內迅速傳播,臍帶血(CB)也是造血幹細胞的良好替代來源。CB作為幹細胞來源具有許多優勢。例如,CB由於其較低的免疫原性而更容許HLA差异。當需要緊急HSCT時,也可以立即提供。至關重要的是,購買CB非常容易,並且對新生兒沒有任何風險。

越來越多的證據表明,對於缺乏相關和HLA匹配的無關供體的患者,單倍體相同供體和CB是有希望的選擇。儘管造血恢復延遲,但非親緣臍血移植(UCBT)受者的急性移植物抗宿主病(aGVHD)和慢性GVHD(cGVHD)的發生率較低。此外,與HLA匹配或HLA不匹配的無關供體的HSCT相比,UCBT的復發率較低,這表明CB可能比骨髓和外周血幹細胞(PBSC)具有更强的移植物抗白血病(GVL)。不幸的是,UCBT通常伴隨著獨特的早期免疫反應的出現,這些反應在中性粒細胞植入之前發生,將這些早期免疫反應稱為“植入前綜合征”(PES)。

PES在UCBT後很常見,其特徵是非感染性高燒、皮疹、腹瀉和其他臨床表現,包括肺部浸潤或體重增加。PES發生在UCBT後的最初幾天內;症狀的發作通常發生在臍帶血輸注後5天至偶爾11天。據報導,UCBT後PES的發生率為20%至86.8%。然而,PES唯一可用的治療方法是皮質類固醇。相比之下,一些嚴重的PES患者是類固醇難治的。由於UCBT的成功受到與嚴重PES相關的死亡率的限制,囙此必須開發控制這種毒性從而降低死亡率的方法。

然而不幸的是,PES的發病機制仍不清楚。PES也曾出現在從未實現移植的患者中,這表明PES可能是對輸注的臍帶血的一種反應。已知血漿C反應蛋白(CRP)水准在PES開始時略有升高。由於CRP是炎症的非特异性標誌物,這些發現可能表明炎症在PES中起著關鍵作用。已知單核細胞對GM-CSF敏感。然而,GM-CSF的表達譜以及源自臍帶血的單核細胞是否與PES期間觀察到的炎症反應有關,還有待研究。

在這項工作中,全面研究了來自外周血幹細胞和臍帶血的單核細胞。該研究提供證據表明源自臍帶血的單核細胞具有炎症特徵。此外,單核細胞參與PES的發病機制並代表PES期間IL-6的主要來源。重要的是,該研究結果提供了一種治療類固醇難治性PES患者的治療策略。

參考消息:

https://www.nature.com/articles/s41467-021-24412-1

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