骨髓增生异常綜合征(MDS)表現為骨髓造血單尅隆性,免疫低監視性,轉歸趨癌性,即在病理本質上屬造血系統腫瘤性疾病],MDS占所有血液病診斷的13%,主要見於老年人群。儘管在生物學的角度上人們越來越瞭解MDS,包括在最近7年中發現了40多個與MDS相關的突變基因,但這些認識尚未轉化到臨床治療及應用]。近年來用動物建立MDS模型取得了一定的成功,但在類比人類MDS疾病的發生發展和轉化上仍有一定的限度,一個單一的模型很難類比MDS的所有特徵,並且無法完整還原MDS的發病過程,囙此迫切需要研發新的MDS模型。自發疾病動物模型研究人類疾病的最大優點,就是疾病的發生、發展與人類相應的疾病更為相似,均是在自然條件下發生的疾病,具有較高的研究價值。
一項對遺傳多樣性(CC)小鼠的研究中,研究者們發現並鑒定了一種新型的骨髓增生异常綜合征小鼠模型。研究通過實驗室理化檢測方法發現CC小鼠中的JUN小鼠品系外周血中性粒細胞、嗜鹼性粒細胞、嗜酸性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞水准降低,骨髓評估確定了骨髓中造血多能祖細胞(MPP)的分化發育异常是導致外周血細胞减少的原因(如圖1)。MDS的主要特徵就是外周血細胞减少及髓系細胞分化發育异常。與人類MDS患者進一步對比分析可在JUN小鼠中找到MDS患者相應的异常細胞發育形態,尤其多見MDS特徵性Pseudo-Pelger-Hüet細胞(如圖2)。基因測序分析發現了MDS相關突變基因Rps14,在早期的報導中已經證實了Rps14基因單倍體缺失可引起MDS。基於上述實驗分析結果,最終確立了新型骨髓增生异常綜合征JUN小鼠自發模型。此外,JUN小鼠的MDS發病率高達100%,並且86%可向急性髓系白血病轉化。
圖1.JUN小鼠外周血中白細胞系血細胞數目降低,骨髓中多能幹細胞(MPP)數目顯著增多。
圖2.JUN小鼠與人類MDS患者血塗片對比。圖為MDS特徵性Pseudo-Pelger-Hüet細胞。
圖3.JUN小鼠Rps14基因突變可能導致MPP分化异常,繼而出現血細胞减少症狀。
JUN小鼠MDS模型將為研究MDS的發生發展和MDS向AML轉化的機制提供一個更加清晰和有價值的研究模型。這種自發MDS模型將有助於新藥開發和促進對新治療方法的臨床前評估。臨床試驗中正在開發的MDS治療藥物,如激酶抑制劑、去乙醯化酶抑制劑和DNA甲基轉移酶抑制劑等,可以在招募患者之前先在自發MDS小鼠模型中進行測試,以確保療效。通過在JUN小鼠中進行實驗,可以闡明現時使用藥物的作用機制,加深對異質性疾病潜在機制的認識,有望提高我們治療MDS患者的能力。
參考文獻
Li,W,Cao,L,Li,M,et al. Novel spontaneous myelodysplastic syndrome mouse model.Anim Models Exp Med.2021;4: 169–180.https://doi.org/10.1002/ame2.12168[Health Sciences]
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