來源：iNature（ID:Plant_ihuman）
被指定為Cav2.2的神經元型（N型）電壓門控鈣（Cav）通道在神經遞質的釋放中具有重要作用。Ziconotide（齊考諾肽）是一種Cav2.2特异性肽孔阻滯劑，已在臨床上用於治療頑固性疼痛。
2021年7月7日，普林斯頓大學顏寧團隊在Nature線上發表題為“Structure of human Cav2.2 channel blocked by the painkiller ziconotide”的研究論文，該研究展示了在存在或不存在齊考諾肽的情况下人類Cav2.2（包括覈心α1和輔助的α2δ-1和β3亞基）的冷凍電子顯微鏡結構。
齊考諾肽由螺旋P1和P2完全協調，螺旋P1和P2支持選擇性篩檢程式，以及α1重複II、III和IV中的細胞外環（ECL）。為了適應齊考諾肽，重複III和α2δ-1的ECL必須一致向上傾斜。三個電壓感應域（VSD）處於去極化狀態，而重複II的VSD表現出向下構象，該構象由Cav2獨特的細胞內片段和磷脂醯肌醇4,5-二磷酸分子穩定。該研究揭示了齊考諾肽封閉Cav2.2特异性孔的分子基礎，並為研究Cav通道中的機電耦合建立了框架。
另外，2021年顏寧團隊在Science，PNAS，Cell Reports等發表6項研究成果，在電壓門控鈉（Nav）通道，己糖蛋白等結構取得了重要進展（點擊閱讀）。
Cav2.2通道也被稱為N型Cav通道，因為它們在中樞和外周神經系統中的遞質釋放中發揮作用。將電壓依賴性Ca2+導電覈心亞基α1的不同剪接形式與輔助亞基（包括細胞外α2δ和胞質β亞基）相結合，可產生各種Cav2.2异聚體，這些异聚體表現出不同的膜分佈和生物物理特性。初級傳入末梢中的Cav2.2通道參與疼痛信號傳導。囙此，抑制Cav2.2活性代表了開發鎮痛劑的策略。
Cav2.2可以被許多肽毒素有效和選擇性地抑制，其中一些已被用於藥理學應用。其中，ω-conotoxin MVIIA被開發用於生產齊考諾肽（也稱為SNX-111和Prialt），已被美國食品和藥物管理局準予用於治療重度疼痛。然而，其鞘內應用和副作用限制了齊考諾肽的廣泛使用。需要與齊考諾肽結合的Cav2.2的高解析度結構來闡明亞型特异性抑制的分子基礎，並促進藥物發現。
兔Cav1.1和人Cav3.1單獨以及與各種調製器複合的冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）結構先前已發表。儘管存在大量序列變異，Cav1.1和Cav3.1的跨膜區結構相似，包括四個同源重複序列（指定為I、II、III和IV。來自四個重複的跨膜片段5和6（S5和S6）包圍了被四個VSD包圍的中央孔域，每個VSD由S1到S4構成。與保守的跨膜結構域相反，重複序列（I-II接頭和II-III接頭）和C端區段之間的長接頭在長度和一級序列上都有很大差异。這些胞質片段在Cav和密切相關的Nav通道的結構中仍未得到解决。
孔域的門控與VSD響應膜電位變化的運動相耦合，這種機制稱為機電耦合。儘管有細微的偏差，但之前報導的Cav1.1和Cav3.1通道的所有結構都表現出類似的“失活”狀態，其中孔域是封閉的，所有四個VSD都處於“向上”構象。研究機電耦合需要對不同構象的通道進行結構解析。
該研究展示了在存在或不存在齊考諾肽的情况下人類Cav2.2（包括覈心α1和輔助的α2δ-1和β3亞基）的冷凍電子顯微鏡結構。
齊考諾肽由螺旋P1和P2完全協調，螺旋P1和P2支持選擇性篩檢程式，以及α1重複II、III和IV中的細胞外環（ECL）。為了適應齊考諾肽，重複III和α2δ-1的ECL必須一致向上傾斜。三個電壓感應域（VSD）處於去極化狀態，而重複II的VSD表現出向下構象，該構象由Cav2獨特的細胞內片段和磷脂醯肌醇4,5-二磷酸分子穩定。該研究揭示了齊考諾肽封閉Cav2.2特异性孔的分子基礎，並為研究Cav通道中的機電耦合建立了框架。
參考消息：
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03699-6
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