來源：iNature Life（ID:iNature_Lifes）
Wnt/β-catenin訊號的升高通常與腫瘤的發生有關，特別是結腸直腸癌（CRC）。
2021年7月8日，來自復旦大學周兆才和上海生物化學與細胞生物學研究所Jiaoshi等研究團隊在Advanced Science上線上發表了題為“An MST4-pβ-CateninThr40Signaling AxisControls Intestinal Stem Cell and Tumorigenesis”的研究論文，發現了Wnt訊號誘導的MST4-pβ-cateninThr40軸對ISC介導的組織穩態和腫瘤發生至關重要，為新型靶向治療打開了一扇窗。
為了保持組織的完整性和平衡，腸道上皮會定期更新或在受損的情况下迅速修復，這一過程由被稱為隱窩的粘膜腺體中的腸道幹細胞（ISCs）驅動。Lgr5+幹細胞和隱窩基底柱狀幹細胞與隱窩中的Paneth細胞交錯在一起，不斷產生快速增殖的轉運增殖細胞，佔據隱窩的其餘部分。隨後，轉運增殖細胞分化為各種腸上皮細胞（IECs），包括腸細胞、絨毛細胞、鹅卵石細胞和腸內分泌細胞。
腸道上皮細胞經常容易發生惡性轉化和腫瘤。大腸癌（CRC）是全球第三大最常見的癌症，也是全球第四大最常見的癌症相關死亡原因。越來越多的證據顯示，腫瘤內只有一組細胞，即癌症幹細胞（CSCs），具有充分的腫瘤發生潜力；這些是腫瘤發展的真正驅動力。例如，Lgr5+細胞不僅是腸道平衡中組織更新和再生的幹細胞，它們還能為腸道腫瘤發生中的CSCs庫提供動力。現在人們瞭解到，在這個過程中，多種訊號通路控制著ISCs和CSCs，其中Wnt/β-catenin訊號通路在過去幾十年中得到了廣泛的研究。
進化保守的Wnt途徑在個體發育、組織平衡和腫瘤發生中的重要作用已被充分記錄。特別是，90%以上的CRC患者顯示出這一途徑的异常啟動，其下游轉錄輔助因數β-catenin在細胞核中持續積累。例如，Wnt途徑的上游成分--腫瘤抑制因數腺瘤性息肉病（APC）蛋白的缺乏，會在ISC中急性啟動β-catenin，從而促進CRC的發展。β-catenin的耗竭已被證明能誘導腸道器官中的細胞凋亡和隱窩消融。然而現時β-catenin在ISC平衡和腫瘤發生中的調控機制還沒有被完全理解。
在沒有Wnt訊號的情况下，CK1α在T45處對β-catenin進行磷酸化，隨後GSK3β在S33/37/T41處對β-catenin進行磷酸化，導致β-TrCP介導的β-catenin的降解。相反，當Wnt訊號存在時，它與Frizzled家族受體和LRP5/6共同受體相互作用，這些相互作用將β-catenin從含有APC的破壞複合物中釋放出來，產生一種非磷酸化形式的β-catenin，可以在細胞質和細胞核間穿梭。進入細胞核後，β-catenin與轉錄因數TCF結合並進行轉錄啟動，從而誘導下游靶基因的表達。
除了這種經典的情况，一些研究暗示了調節β-catenin活性的其他機制。此外，這些關於擴大β-catenin生物學範圍的想法還沒有在ISCs或CSCs中得到研究，囙此沒有探索在組織平衡和腫瘤發生中的任何可能的作用。
絲氨酸/蘇氨酸激酶MST4屬於哺乳動物Ste20家族，其成員還包括被稱為Hippo訊號通路中心激酶的MST1/2。儘管它們的結構相似，但MST4激酶在進化上與其他成員更為相近。例如，MST4可以磷酸化Ezrin，從而誘導細胞極性。另外，MST4可以直接磷酸化巨噬細胞中的TRAF6，防止過度炎症，從而避免組織損傷。
該研究發現了一個對腸道幹細胞（ISC）平衡和CRC發展至關重要的MST4-pβ-cateninThr40訊號軸。在應對Wnt3a刺激時，激酶MST4直接在Thr40處磷酸化β-catenin，以封锁GSK3β的Ser33磷酸化。囙此，MST4介導了一個活躍的過程，防止β-catenin與β-TrCP結合並被降解，從而導致β-catenin的積累和充分啟動。MST4的耗竭導致ISCs的損失並抑制CRC的生長。攜帶MST4-T178E突變的小鼠具有構成性激酶活性或β-catenin-T40D突變模仿MST4介導的磷酸化，顯示ISCs/CSCs過度新增並加劇了CRC。此外，MST4-pβ-cateninThr40軸被上調，與人類CRC的不良預後相關。
總之，這項工作建立了一個以前未定義的β-catenin啟動機制，並進一步揭示了其在幹細胞和腫瘤生物學中的功能，為CRC的靶向治療提供了新的機會。
參考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202004850
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