2021年7月2日,中科院上海藥物所譚敏佳課題組和江蘇海洋大學劉彬教授團隊共同在Cell Death & Differentiation雜誌上線上發表了題為“Global identification of phospho-dependent SCF substrates reveals a FBXO22 phosphodegron and an ERK-FBXO22-BAG3 axis in tumorigenesis”的研究成果。
泛素-蛋白酶體系統(ubiquitin-proteasome system,UPS)是細胞內調控蛋白質降解和維持細胞蛋白質穩態的主要途徑,其中SKP1-CUL1-F-box(SCF)泛素E3連接酶複合物屬於最大的Cullin-RING泛素E3連接酶家族成員,其介導細胞週期運轉、DNA損傷修復、腫瘤發生發展等許多關鍵生理病理過程。通常而言,SCF通過識別底物蛋白上被磷酸化修飾後的特定結構域(也稱作磷酸化降解結構域“phosphodegron”),從而泛素化底物後進行降解。儘管已有較多針對SCF底物的研究報導,但現時尚缺乏對磷酸化依賴的SCF泛素化底物的系統性認識,是SCF泛素E3連接酶研究的一個重要科學問題。
研究人員利用定量蛋白質組學和磷酸化組學的方法,建立了磷酸化依賴的泛素化降解底物數据集。通過獨闢蹊徑的磷酸化底物篩選新策略,全景式鑒定了SCF泛素E3連接酶底物的磷酸化位點,並且發現了全新的受SCFFBXO22識別的磷酸化降解結構域XXPpSPXPXX,全面揭示了蛋白磷酸化修飾在SCF複合體介導的底物蛋白泛素化降解過程中的普遍性和特异性,為深入研究磷酸化修飾和泛素化修飾的交互作用(cross-talk)提供了嶄新的思路。
該研究還通過多種分子生物學和蛋白質組學策略,首次揭示了SCFFBXO22為BAG3的泛素E3連接酶,FBXO22通過對ERK催化的BAG3的S377位點的磷酸化進行識別,進而促進BAG3的泛素化降解,進一步證明了ERK-FBXO22-BAG3調控軸在腫瘤發生發展中的新機制。
該研究論文的第一作者包括劉萍、叢小驥、賈興隆和廖生潔,上海藥物所譚敏佳研究員和江蘇海洋大學劉彬教授為共同通訊作者。該項工作得到了上海藥物所黃敏研究員以及上海交通大學張健教授的指導和幫助。該研究獲得了國家自然科學基金、國家重點研發計畫等項目的資助。
文章連結:https://www.nature.com/articles/s41418-021-00827-7
圖1.系統性篩選磷酸化依賴的泛素降解底物及分子生物學機制研究
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