腸道菌群是人類腸道中大量細菌的集合。據估計，每個人的消化道中攜帶來自數千個種屬的大約100萬億個細菌。這一數位遠超人體自身細胞總數。
近年來，腸道菌群一直是研究熱點。越來越多的發現表明，腸道菌群不僅對消化具有覈心重要性，而且還影響大量身體機能。它們被認為與慢性炎症性腸道疾病、糖尿病、肥胖、帕金森病，甚至抑鬱症和自閉症有關。
最近還有研究表明，腸道菌群能够直接影響癌症免疫治療效果。然而，關於腸道菌群代謝物在調節癌症免疫治療方面的研究非常少。乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽是主要的微生物代謝物，屬於短鏈脂肪酸（SCFA）類。它們可以促進調節性T細胞（Treg Cell）擴增，改善效應T細胞的功能。
2021年7月1日，德國瑪律堡飛利浦大學的研究團隊在Nature Communications期刊發表了題為：Microbial short-chain fatty acids modulate CD8+ T cell responses and improve adoptive immunotherapy for cancer的研究論文。
該研究首次通過實驗證明戊酸和丁酸這兩種微生物代謝物通過代謝和錶觀遺傳重程式設計增强了免疫細胞的抗腫瘤活性，確定了戊酸和丁酸在癌症免疫治療中具有優化效用。
含有廣譜酶的共生細菌能够產生多種可用於治療干預的小分子。研究團隊觀察到低豐度的人類共生菌M. massiliensis是唯一合成大量戊酸和丁酸這兩種短鏈脂肪酸（SCFA）的細菌。
他們接下來用來自M. massiliensis的含有戊酸和丁酸的上清液處理CD8 + T細胞以觀察其功能變化。結果顯示，M. massiliensis產生的戊酸和丁酸增强了CD8 + T細胞中效應細胞因數的產生。
短鏈脂肪酸（SCFA）是已知的組蛋白去乙醯化酶（HDAC）抑制劑，能够通過錶觀遺傳管道調節真核細胞的命運。
研究團隊比較了來自16種人類共生細菌的上清液的組蛋白去乙醯化酶（HDAC）抑制活性。他們發現丁酸和戊酸抑制HDAC I類酶，重程式設計CD8 + T細胞，使促炎和細胞毒性分子的產生新增。
進一步的實驗結果顯示，用脂肪酸戊酸酯處理增强了腫瘤特异性T細胞對抗實體瘤模型的能力。
正常T細胞在很大程度上對腫瘤細胞“失明”，而CAR-T細胞能够識別腫瘤表面的特定靶抗原並殺傷癌細胞。囙此，為了進一步開發潜在的治療策略，研究團隊研究了短鏈脂肪酸（SCFA）對CAR-T細胞療法的影響。
他們發現戊酸鹽治療增强了CAR-T細胞療法對胰腺癌的治療效果，證明了在CAR-T細胞生成過程中使用戊酸和丁酸優化的潜力，以增强CAR-T細胞過繼轉移後的療效。
總的來說，該研究揭示了兩種可用於增强細胞抗腫瘤免疫的微生物代謝產物戊酸和丁酸，論證了兩種抗腫瘤潜在療法：一個是利用戊酸和丁酸優化細胞毒性T細胞，另一個是將產生這些短鏈脂肪酸（SCFA）的菌群轉移給接受過繼細胞治療的患者。
論文連結：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-24331-1
原文刊載於【生物世界】公眾號
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