北大​白凡課題組與合作者在Advanced,Science發文,揭示肝內膽管癌IDH突變亞型的高異質性及冷腫瘤微環境特徵

現時,手術切除仍是肝內膽管癌的主要治療手段,但是其術後極易復發。該研究首次從多組學層面全面描繪了肝內膽管癌的腫瘤異質性,揭示其不同組學層面異質性的緊密聯系,首次證實其異質性在多個組學層面均顯著高於肝細胞癌,該研究還首次揭示IDH突變亞型的高異質性和“冷腫瘤”微環境特徵。

原發性肝癌,簡稱肝癌,每年造成全球約70萬病人死亡且過半死亡病例來自中國,其致死率在所有癌種中高居第四。肝內膽管癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)是肝癌的第二大亞型,發病約占到15%,其侵略性較强,預後較差。現時,手術切除仍是肝內膽管癌的主要治療手段,但是其術後極易復發。雖然以IDH突變抑制劑為主的靶向治療給肝內膽管癌患者帶來希望,但是其適用病人非常有限。本團隊的前期工作表明腫瘤異質性是肝癌耐藥、復發和預後差的重要原因之一(Gastroenterology,2016;Cancer Cell,2019),然而我們對肝內膽管癌腫瘤異質性的認知仍非常缺乏。

2021年7月12日北京大學生物醫學前沿創新中心(BIOPIC)、北京未來基因診斷高精尖創新中心(ICG)、生命科學學院白凡研究員和北京大學人民醫院肝膽外科朱繼業教授團隊和北京大學第一醫院腫瘤轉化中心薛瑞棟副研究員合作在Advanced Science雜誌以長文形式線上發表了題為“IDHmutation subgroup status associates with intratumor heterogeneity and the tumor microenvironment in intrahepatic cholangiocarcinoma”的研究成果。該研究首次從多組學層面全面描繪了肝內膽管癌的腫瘤異質性,揭示其不同組學層面異質性的緊密聯系,首次證實其異質性在多個組學層面均顯著高於肝細胞癌,該研究還首次揭示IDH突變亞型的高異質性和“冷腫瘤”微環境特徵。該研究成果對優化肝內膽管癌的臨床診斷、預後和治療提供了重要的資訊。

在此研究中,研究人員對肝內膽管癌進行多點取樣研究,該研究通過全外顯子測序、Bulk轉錄測序和單細胞轉錄組測序的方法,完成了14例肝內膽管癌患者的73個組織的全外顯子測序、56個組織的轉錄組測序和4例患者的單細胞轉錄組測序。經過全外顯子測序和轉錄組測序,研究人員分析了肝內膽管癌高頻突變事件,繪製了基因突變和轉錄圖譜,全面描繪了肝內膽管癌在基因組、轉錄組和微環境層面的異質性。通過與已發表的肝癌數據綜合比較,研究人員發現,肝內膽管癌有著强烈的腫瘤異質性且顯著高於肝細胞癌(圖1)。

圖1:肝內膽管癌研究策略

為了進一步探索ICC異質性與臨床特徵的相關性,研究人員根據異質性打分將患者分為高異質性組和低異質性組。有趣的是,具有IDH1突變(均為IDH1R132熱點突變)的患者都屬於高異質性組。同時研究人員還發現高異質性組患者具有相似的分子圖譜。此前,在TCGA關於肝癌的兩項研究中均報告了一個獨特的分子亞群“IDH突變亞群”,該亞群由IDH突變患者和IDH突變相似患者(IDH-like)組成。值得注意的是,IDH-like患者雖沒有IDH突變,但是表現出與IDH突變患者相似的分子特徵。參攷該研究,研究人員對本研究中的ICC患者進行了分子分型,並將所有組織樣本分為IDH突變亞組(21個樣本,6例患者)和非IDH突變亞組(33個樣本,8例患者)。非常有趣的是,研究人員發現IDH突變亞組與高異質性組病人高度重合,該結果說明IDH突變亞組分子特徵與高異質性組密切相關。

另一方面,通過多組學數據綜合分析,研究人員發現,IDH突變亞組和非IDH突變亞組的免疫微環境也存在較大的差异,與非IDH突變亞組相比,IDH突變亞組具有更少的CD8+T細胞浸潤和更弱的CD8+T細胞殺傷能力,呈現出“冷腫瘤”的微環境特徵(圖2)。綜合起來,本研究通過組織水准的多組學測序揭示了IDH突變亞組在腫瘤細胞和微環境層面的兩個特徵。

圖2:IDH突變亞組具備高異質性和“冷腫瘤”特徵

最後,研究人員通過四個病例配套的單細胞轉錄組測序進行深入探究,成功從單細胞水准證實了IDH突變亞組的兩個重要特徵,高腫瘤異質性和冷腫瘤微環境。研究人員還通過雙色免疫螢光對這些病例的CD8+T細胞浸潤和殺傷能力進行了驗證。

本研究關於IDH突變亞組兩個特徵的發現具有重要的臨床意義。特別是,來自IDH突變亞組的IDH野生型患者,即IDH-like患者,也可能受益於針對IDH突變的靶向治療。然而,傳統基於IDH突變狀態的治療選擇可能會忽略這部分IDH-like患者。囙此,我們基於IDH突變亞組的分型能對IDH野生型病例進行更加精准的細分,有望擴大現時IDH突變抑制劑的受眾面,使該靶向治療能造福更多的肝內膽管癌患者。

綜上所述,該研究系統闡明了肝內膽管癌在基因組、轉錄組和微環境層面的高異質性,首次表明IDH突變亞組具備較高的腫瘤異質性和較冷的腫瘤微環境特徵,提示了在肝內膽管癌臨床實踐中評估IDH突變亞組的重要性,為優化其診斷、預後和治療提供了重要的新思路。

北京大學生物醫學前沿創新中心(BIOPIC)、北京未來基因診斷高精尖創新中心(ICG)、生命科學學院白凡研究員,北京大學人民醫院肝膽外科朱繼業教授和北京大學第一醫院腫瘤轉化中心薛瑞棟副研究員為共同通訊作者。北京大學人民醫院肝膽外科向驍博士、北京大學生物醫學前沿創新中心(BIOPIC)劉子揚博士研究生和張沖博士、北京大學人民醫院肝膽外科李照副教授為論文第一作者。本研究也得到了北京大學張寧教授的支持和指導。

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