【背景】
促進骨再生和降解一直是協調生物資料引導的骨再生的關鍵問題，將粘合劑的降解與癒合過程協調起來，不僅需要適當的降解速率，還需要粘合劑的持續再生活動來引導介面成骨。具體而言，骨膠必須以適當的速率降解以允許組織向內生長。此外，在整個降解過程中也需要保持在粘合劑-組織介面上誘導骨再生的穩定能力。現時，以氰基丙烯酸酯為代表的合成粘合劑在體內降解緩慢，無法及時進行組織替代。雖然動態共價粘合劑可以實現可調節的降解速率，這些配方的柔軟性很難為骨再生提供合適的生物力學環境以跟踪降解。囙此，不可避免地要引入進一步的修飾，將動態共價粘合劑定制成能够在降解過程中永續引導骨再生的成骨膠。
【摘要】
上海交通大學醫學院崔文國教授與蘇州大學第一附屬醫院副主任醫師顧勇/陳亮教授團隊為了構建一種能够在手術過程中靈活粘附和拼接骨折碎片的成骨膠，並在降解後引導持續的成骨以促進膠合骨折癒合（圖1a），採用胺基修飾的介孔生物活性玻璃納米顆粒MBGN（AMBGN）進行多功能化生物粘附明膠氧化葡聚糖（GelDex）網絡形成高度綜合的無機-有機結構（GelDex-AMBGN，圖1b）。動態共價鍵的可逆性使GelDex-AMBGN成為一種高度靈活的工具，具有可注射性、適合形狀的能力和可逆的粘附性。由於GelDex和AMBGN在納米級的穩定結合，提高了GelDex粘合劑的柔軟性，使GelDex-AMBGN能够與離體猪骨組織形成堅韌的附著力，並在體內拼接體內碎片。此外，得益於生物力學效能的提高，GelDex-AMBGN可以在體外觸發Yes相關蛋白（YAP）啟動和祖細胞的成骨活性。通過皮下植入GelDex和AMBGN的協同降解，這種效能在體內得到有效保持。當將GelDex-AMBGN部署到兔橈骨骨折模型時，驗證了降解過程中的主動骨再生，使其成為一種有吸引力的多合一解決方案，用於固定和癒合粉碎性骨折中的骨碎片（圖1c）。依靠這種綜合，在骨樣品中，內聚力提高了4倍，粘合强度提高了近5倍。可逆和可重新調整的粘附性還使膠水能够在體內環境中有效地拼接來高度粉碎骨折的複雜碎片。此外，與市售氰基丙烯酸酯粘合劑相比，生物力學和放射學效能提高2倍，在膠水降解過程中保存完好的有機-無機完整性，可維持介面成骨，並在膠合骨折中實現令人滿意的癒合結果。現時的研究提出了一種在手術過程中固定骨碎片的多合一解決方案。文章“Flexible Osteogenic Glue as an All-In-One Solution to Assist Fracture Fixation and Healing”發表在期刊《Advanced Functional Materials》.
【主圖導讀】
圖1，骨膠應用示意圖。a）基於GelDex的粘合劑作為輔助工具在高度粉碎性骨折的手術治療中固定碎片。b）通過改性納米顆粒對粘合劑的無機-有機强化。c）骨膠作為一種多合一工具，可以在早期靈活地粘附和拼接粉碎的碎片，並在後期促進骨折癒合。
圖2，GelDex基粘合劑的交聯和物理性能。a）GelDex/MBGN和GelDex-AMBGN粘合劑的交聯化學以及AMBGN和氧化葡聚糖的合成示意圖。b）不同葡聚糖含量的粘合劑的固化時間。c）與MBGN或AMBGN結合的基於GelDex的粘合劑的凝固時間。d）振盪時間掃描展示了GelDex粘合劑在凝固過程中的流變行為。e）振盪應變掃描和時間掃描證明了GelDex-AMBGN粘合劑的自修復行為。f）將凝膠化的GelDex-AMBGN注入PBS以驗證可注射性。g）凝膠狀GelDex-AMBGN自我修復能力。
圖3，通過離體猪骨樣品表徵粘合强度和可逆粘合性。a）端到端粘合强度測試的實驗設定。b）加入不同比例的（1）MBGN（M）或（2）AMBGN（A）與氰基丙烯酸酯（CA）作為對照後，基於GelDex的粘合劑的粘合强度。c）拉伸試驗應力-位移曲線。d）搭接剪切粘合强度試驗的實驗裝置。e）加入MBGN或AMBGN後GelDex粘合劑的搭接剪切粘合强度。f）搭接剪切拉伸試驗應力位移曲線。g）含有不同量AMBGN的粘合劑在粘合介面處的失效模式。h）使用GelDex-AMBGN通過舉起裝有5 L去離子水的桶。i）在膠合接頭失效後，通過將骨塊與殘留的GelDex-AMBGN重新連接，對可逆粘合性的演示。j）GelDex-AMBGN和氰基丙烯酸酯粘合劑在失效前的初級粘合强度和重新連接後的二級粘合强度方面的比較研究。k）通過將其中一塊骨塊與GelDex-AMBGN結合後將其旋轉180°，對可調節粘附性的總體和示意圖演示。l）GelDex-AMBGN和氰基丙烯酸酯粘合劑旋轉前後粘合强度的對比研究。m）兔橈骨高度複雜粉碎性骨折的示意圖。n）在體內環境下使用GelDex-AMBGN粘合劑有效粘附粉碎的骨碎片。
圖4，骨折模型膠粘劑引導固定及癒合評估。a）模型示意圖。b）使用粘合劑後斷裂半徑的代表性X射線影像。c）術後4周和8周橈骨骨折橫斷面、矢狀面和冠狀切面的顯微CT影像。d，e）骨折部位（d）BV/TV和（e）BMD的定量研究。f）三點彎曲生物力學測試裝置的示意圖。g）彎曲試驗中橈尺骨樣品的代表性力-位移曲線。h）術後4周和8周彎曲試驗中用不同粘合劑處理的樣品的最大載荷。i，j）在手術後4（i）和8（j）周，通過H&E、Masson染色和針對Col-I和OCN的免疫組織化學染色對骨折模型的癒合細節進行病理學調查。
【總結】
在這項研究中，作者開發了一種靈活的骨科粘合劑作為一種多合一的工具，用於在降解過程中拼接碎片並指導隨後的骨折癒合。依賴於胺官能化MBNG和動態共價GelDex網絡之間的無機-有機綜合，粘合劑可以通過其高靈活性適應複雜的臨床場景，其特點是可注射性、適合形狀的能力和可逆的粘附性這種穩定的綜合也改變了GelDex粘合劑的柔軟性質，能够與離體的猪骨塊形成堅韌的粘合力。機械效能的提高還使GelDex-AMBGN能够在體外刺激YAP訊號並通過其機械線索引導成骨。由於無機相和有機相的同步降解，GelDex-AMBGN可以通過其降解過程單獨有效地引導骨折癒合。總的來說，GelDex-AMBGN可以提供一種新的候選物，作為一種用於固定和癒合粉碎性骨折骨碎片的多合一解決方案。
參考文獻：
doi.org/10.1002/adfm.202102465
原文刊載於【高分子材料科學】公眾號
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