來源：iNature（ID:Plant_ihuman）
骨質疏鬆症是一種溶骨性疾病，通常與過度的破骨細胞形成有關。具有PDZ結合基序（TAZ）的轉錄共啟動因數是Hippo訊號通路的關鍵下游效應子；然而，TAZ在破骨細胞中的確切作用尚未確定。
2021年7月12日，浙江大學錢宇及上海交通大學秦安共同通訊在BoneResearch（IF=13.57）線上發表題為“TAZ inhibits osteoclastogenesis by attenuating TAK1/NF-κB signaling“的研究論文，該研究證明了TAZ的整體敲除和破骨細胞特异性敲除導致低骨量表型，通過破骨細胞形成新增，體外破骨細胞形成試驗進一步證明了這一點。此外，TAZ的過表達抑制了RANKL誘導的破骨細胞形成，而TAZ的沉默减少了它。
從機制上講，TAZ與TGF活化激酶1（TAK1）結合並相互抑制NF-κB信號傳導，抑制破骨細胞分化。總的來說，該研究結果強調了TAZ在調節骨質疏鬆症中破骨細胞生成中的重要作用及其潜在機制。
骨質疏鬆症是老齡化人群和絕經後女性中常見的溶骨性疾病。骨骼是一種高度動態的組織，會不斷重塑，並通過破骨細胞骨吸收和成骨細胞骨形成過程達到平衡。這些有利於破骨細胞過度形成和/或活化的過程的不平衡是骨質疏鬆症和其他溶骨性病症的主要原因。囙此，許多研究試圖確定調節破骨細胞形成和骨吸收的分子。
破骨細胞的形成是一個逐步過程，由核因數-κB配體（RANKL）的受體啟動劑與其在單核細胞/巨噬細胞前體上的受體RANK結合而啟動。這導致通過泛素化或磷酸化募集接頭蛋白腫瘤壞死因數受體相關因數6和TGF-β活化激酶1（TAK1）以形成訊號複合物。該複合物進一步傳輸訊號並使I-κBα磷酸化，導致釋放的核因數-κB（NF-κB）亞基（如p65）向細胞核轉移。早期信號級聯以啟動和上調核表達達到高潮。活化T細胞因數c1（NFATc1），這是一種主要的轉錄因數，可調節參與分化、前體融合和多核化的關鍵破骨細胞基因的表達，以及破骨細胞的骨吸收功能。
具有PDZ結合基序（TAZ）的轉錄共啟動因數，也稱為包含WW域的轉錄調節因數- 1，是Hippo訊號通路的關鍵下游效應子。在典型的Hippo訊號通路中，TAZ的定位和功能受MST1/2和LATS1/2調控。TAZ位於細胞質和細胞核中，其分佈受控制通過依賴於LATS1/2的磷酸化並與14-3-3蛋白結合以進行後續降解。
與其雙重定位一致，TAZ已被證明表現出依賴於定位的功能。在細胞核中，TAZ通過與轉錄因數TEAD家族的成員相互作用來調節基因表達。相反，細胞質TAZ已顯示結合Axin and Disheveled（DVL）以通過蛋白酶體途徑進一步促進β-catenin降解，從而拮抗β-catenin/Wnt訊號通路。據報導，是TAZ的旁系同源物yes相關蛋白（YAP）直接與TAK1和YAP/TAZ相互作用，通過降低軟骨細胞中TAK1的底物可及性來减弱NF-κB信號傳導。幾項研究表明Hippo/TAZ訊號參與骨穩態，特別是在成骨細胞形成和功能的調節中。
在這項研究中，首次表明，由於RANKL誘導的破骨細胞形成和骨吸收增强，TAZ的整體和條件性缺失會誘導小鼠的低骨量表型。從機制上講，將TAK1確定為TAZ的相互作用伴侶，並確定TAZ-TAK1相互作用對於調節破骨細胞中的NF-κB訊號通路至關重要。
參考消息：
https://www.nature.com/articles/s41413-021-00151-3
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