來源：iNature（ID:Plant_ihuman）
先天性肌無力（CM）是一種破壞性的神經肌肉疾病，DOK7（一種對形成和維持神經肌肉突觸至關重要的銜接蛋白）的突變是CM的主要原因。最常見的致病突變（DOK71124_1127 dup）會截斷DOK7並導致兩個酪氨酸殘基遺失，這些殘基被磷酸化並募集CRK蛋白，這對於將乙醯膽鹼受體錨定在突觸上很重要。
2021年6月23日，紐約大學Julien Oury等人在Nature線上發表題為“Mechanism of disease and therapeutic rescue of Dok7 congenital myasthenia”的研究論文，該研究描述了這種常見形式的CM（Dok7CM小鼠）的小鼠模型和在兩個酪氨酸殘基中具有點突變的小鼠（Dok72YF）。該研究表明Dok7CM小鼠在導致新生兒致死的神經肌肉突觸形成方面存在嚴重缺陷。出乎意料的是，這些缺陷是由於肌肉特异性激酶（MUSK）的磷酸化和啟動嚴重不足，而不是DOK7酪氨酸磷酸化的不足。
該研究開發了針對MUSK的激動劑抗體，並表明這些抗體可以恢復神經肌肉突觸的形成並預防Dok7CM小鼠的新生兒致死率和遲發性疾病。這些發現為DOK7 CM和由AGRIN、LRP4或MUSK突變引起的其他形式的CM確定了一種意想不到的疾病原因和潜在治療方法，並說明了靶向治療挽救先天性致死率的潜力。
先天性肌無力是一組由對神經肌肉突觸的形成、功能和維持很重要的基因突變引起的疾病。大多數情况下，這些基因的突變是隱性的，會降低基因活性，從而導致突觸缺陷，進而導致神經肌肉突觸早期出現結構和功能缺陷，這是終生肌肉無力的原因。
神經肌肉突觸的形成和維持需要高度專業化的突觸前膜和突觸後膜的組裝，這涉及幾個關鍵分子的協調作用。從運動神經末梢釋放的AGRIN與肌肉中的脂蛋白受體相關蛋白4（LRP4）結合，刺激LRP4與肌肉特异性激酶（MUSK）之間複合物的形成，後者是一種受體酪氨酸激酶，可作為突觸分化的主調節器。LRP4一旦由於MUSK啟動而聚集在突觸後膜中，也會直接向運動軸突發出訊號以刺激突觸前分化。AGRIN、LRP4和MUSK以及編碼乙醯膽鹼受體（AChR）亞基的基因中的突變也會導致CM。
MUSK的啟動還取決於接頭蛋白DOK7。Dok7中的突變占所有CM病例的10-20%。這種疾病使人衰弱——導致四肢、頸部和面部肌肉無力——四分之一的DOK7 CM患者在其一生中的某個時候需要無創通氣。很少有治療可以減輕臨床症狀。
DOK7的N端區域包含pleckstrin同源性（PH）和磷酸酪氨酸結合（PTB）域，其功能是使DOK7二聚化並結合MUSK近膜（JM）區域中的磷酸化酪氨酸基序。此外，AGRIN刺激的MUSK磷酸化導致DOK7 C末端區域的兩個酪氨酸殘基磷酸化，從而觸發CRK和CRK-L的募集——這些蛋白質參與了AChRs的成簇。Dok7 CM的最常見原因是四堿基對重複（殘基1124-1127，TGCC），這會導致DOK7的移碼和過早終止。一些具有Dok7 CM的個體是該突變等位基因的純合子，而其他人則攜帶該突變等位基因與Dok7的不同突變等位基因組合。
該研究描述了這種常見形式的CM（Dok7CM小鼠）的小鼠模型和在兩個酪氨酸殘基中具有點突變的小鼠（Dok72YF）。該研究表明Dok7CM小鼠在導致新生兒致死的神經肌肉突觸形成方面存在嚴重缺陷。出乎意料的是，這些缺陷是由於肌肉特异性激酶（MUSK）的磷酸化和啟動嚴重不足，而不是DOK7酪氨酸磷酸化的不足。
該研究開發了針對MUSK的激動劑抗體，並表明這些抗體可以恢復神經肌肉突觸的形成並預防Dok7CM小鼠的新生兒致死率和遲發性疾病。這些發現為DOK7 CM和由AGRIN、LRP4或MUSK突變引起的其他形式的CM確定了一種意想不到的疾病原因和潜在治療方法，並說明了靶向治療挽救先天性致死率的潜力。
參考消息：
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03672-3
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