2021年7月12日,北京大學生命科學學院、北大-清華生命科學聯合中心伊成器團隊、北京大學生命科學學院陶偉團隊和北京大學第一醫院張騫團隊,在Nature Communications上合作發表了題為“Tissue-specific 5-hydroxymethylcytosine landscape of the human genome”的論文,繪製了多種人體組織5-羥甲基胞嘧啶(5hmC)的圖譜,揭示了5hmC呈現組織特异性分佈的特徵,暗示其與組織特异性的基因表達及其功能相關。
DNA甲基化是生物體內最重要的錶觀遺傳修飾,在哺乳動物中,5-甲基胞嘧啶(5mC)可以在TET酶的作用下轉化為5-羥甲基胞嘧啶(5hmC)。5hmC是調節基因表達的重要錶觀遺傳標記,能影響細胞增殖和分化過程。腫瘤組織中5hmC的整體含量較正常組織有顯著降低,暗示全基因組範圍內5hmC的失調可能參與調控腫瘤的發生發展。人體細胞中天然存在多種類型的DNA堿基修飾,雖然哺乳動物細胞系和小鼠組織的羥甲基組圖譜早有研究,但迄今為止,人類組織中的5hmC圖譜尚未得到系統性地描述。對5hmC精確位置資訊的掌握是深入研究其功能的基礎。囙此,繪製人體組織中高分辯率的5hmC圖譜至關重要。
本論文利用伊成器課題組前期開發的不基於亞硫酸氫鹽的、單堿基分辯率的5hmC檢測科技hmC-CATCH,繪製了高解析度、高品質的DNA羥甲基化組圖譜,覆蓋19種人體組織類型。通過全基因組5hmC分析獲得了多項發現:(1)基因體5hmC含量與人體組織中的基因表達呈正相關,在預測基因表達水准方面優於基因體5mC的含量;(2)鑒定了組織特异性、差异羥基甲基化區域(tsDhMRs)。它們作為調控元件,控制附近組織特异性功能基因的表達;(3)tsDhMRs能富集組織特异性轉錄因數結合位點,重構組織特异性轉錄因數的調控網絡;(4)tsDhMR與通過全基因組關聯研究(GWAS)鑒定的SNP相關,並與組織特异性錶型和疾病有關。
tsDhMRs呈現組織特异性分佈並影響組織特异性功能基因的表達
總的來說,本研究綜合利用化學生物學、分子生物學及生物資訊學等多重手段,系統性地繪製了人體組織5hmC圖譜,為今後研究其生物學功能提供了豐富的圖譜資源。此外,該研究結果暗示5hmC可能是影響組織特异性發育和疾病的調控元件。
北京大學生命科學學院、北大-清華生命科學聯合中心伊成器教授、北京大學生命科學學院學院陶偉教授和北京大學第一醫院張騫教授為本文的共同通訊作者。前沿交叉學科研究院賀博博士、生命科學學院張超博士、生命科學聯合中心博士生張小雪以及北京大學第一醫院範宇博士為本文共同第一作者。復旦大學附屬中山醫院為該研究提供支援。該研究得到了國家自然科學基金、科技部重點研發計畫、北京大學李革-趙寧基金和北大-清華生命科學聯合中心的資助。
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