來源：iNature Life（ID:iNature_Lifes）
鱗狀細胞癌（SCCs）是人類癌症中最常見的組織學類型之一。SCC細胞的轉錄失調是由腫瘤蛋白p63（TP63）協調的，p63是一個主轉錄因數（TF），也是一個經過充分研究的SCC特异性腫瘤基因。
2021年7月16日，來自汕頭大學李利豔、許麗豔、李恩民等聯合撒母耳-奧辛癌症中心Lin De-chen等研究團隊在NatureCommunications上線上發表了題為“Interplay and cooperationbetween SREBF1 and master transcription factors regulate lipid metabolism andtumor-promoting pathways in squamous cancer”的研究論文，揭示了癌症轉錄失調的機制，確定了脂質代謝的特定錶觀遺傳調節因數，並發現SREBF1是SCC的潜在治療目標和預後標誌。
癌症的特點是代謝活動失調，導致細胞生長和增殖增强。癌細胞中最廣為人知的代謝紊亂包括沃伯格效應（葡萄糖代謝）和穀氨醯胺代謝。癌症中脂質代謝的改變也越來越被認可。事實上，幾十年前，人們發現腫瘤從頭開始合成脂肪酸，並表現出向脂肪酸合成的轉變；相反，大多數正常人的細胞喜歡外源性脂肪酸。
事實上，腫瘤顯示出高度的從頭合成脂肪酸以維持生長和增殖，因為脂類不僅是生物膜的組成部分，而且在信號轉導中也有重要作用。一致的是，通過阻斷脂肪酸合成途徑（例如，通過抑制FASN、ACLY、ACC和SCD酶）來减少脂肪酸的供應，在不同的癌症類型中顯示出抗腫瘤活性。在調節層面，癌症中過度活躍的脂肪酸合成和脂肪生成途徑往往與固醇調節元件結合蛋白（SREBPs）的失調有關，該蛋白控制參與膽固醇、脂肪酸和磷脂的吸收和合成的因素的表達。
在兩個哺乳動物的SREBP基因中，SREBF1主要調節脂肪酸合成所需因素的表達，而SREBF2負責膽固醇的平衡。SREBF1在幾種癌症類型中具有很强的抗腫瘤功能，包括前列腺癌、乳腺癌和肝癌。SREBF抑制劑，如Fatostatin和betulin，可明顯抑制腫瘤細胞的生長和生存能力。SREBF1的水准和活動通過負反饋調節被內源性甾醇水准嚴格控制。在癌細胞中，SREBF1蛋白也被PI3K/Akt/mTOR訊號通路所穩定和啟動。然而，SREBF1的癌症特异性錶觀調節仍不清楚。
鱗狀細胞癌（SCCs）是來自多個器官的分層鱗狀上皮的惡性腫瘤，包括食道（ESCC）、頭頸（HNSC）、肺（LUSC）、宮頸（CESC）和皮膚（SSCC）。幾種常見的SCC形式，如ESCC和LUSC，都是特別致命的，而且有效的治療目標非常少，如果有的話。儘管產生於不同的解剖位置，SCC有許多鱗狀細胞系特有的基因組特徵。
例如，SCC最明顯的异常之一是針對鱗狀細胞分化因數（TP63、SOX2、ZNF750和NOTCH家族成員）的遺傳病變。作為最成熟的主轉錄因數（TFs）之一，TP63在正常的鱗狀細胞分化和SCC的發展中都起著至關重要的作用。事實上，在正常發育過程中，TP63控制鱗狀細胞的特性，而TP63的擴增和過量表達則促進SCC的致瘤和進展。從機制上講，TP63佔據並控制著數百至數千個順式調控元件（尤其是增强子和超級增强子），並為細胞類型的特异性功能協調基因調控網絡。
然而，以前的絕大多數機制研究都是使用體外的細胞系模型進行的。為了確定泛SCC患者體內的TP63靶基因和訊號通路，在現時的研究中，首先使用SCC患者樣本進行了基因集富集分析（GSEA）。這種無偏見的分析確定了脂肪酸代謝是TP63下游最明顯富集的路徑之一，跨越不同類型的SCCs。此外，SREBF1被確定為TP63和脂肪酸代謝之間的中心媒介。
考慮到脂肪酸代謝失調是癌症的一個代謝標誌，這些結果具有很大的潜在意義。然而，在SCC的背景下，脂肪酸代謝是如何失調的，還不是很清楚。此外，TP63是否以及如何通過控制脂肪酸代謝來調節SCC的細胞生物學仍然沒有被探索。此外，TP63和SREBF1之間的調控關係尚不清楚，SREBF1在癌症中是如何被錶觀遺傳啟動的一般來說也不清楚。
在本研究中，SCC患者樣本的基因集富集分析（GSEA）和體外功能缺失試驗都確定了脂肪酸代謝是TP63下游的一個關鍵途徑。進一步的研究發現，固醇調節元件結合轉錄因數1（SREBF1）是連接TP63和脂肪酸代謝的覈心媒介，它調節著脂肪酸、鞘磷脂（SL）和甘油磷脂（GPL）的生物合成，這是基於液相色譜串聯質譜（LC-MS/MS）的脂質組學的結果。此外，一個由SREBF1/TP63/Kruppel like factor 5（KLF5）組成的迴響共調環被確認，它促進了SCCs中所有三種TFs的過度表達。在SREBF1的下游，闡明了一個非經典的、針對SCC的功能。SREBF1與TP63/KLF5合作，調控整個SCC錶觀基因組的數百個順式調控元素，這些元素彙聚在一起啟動促癌途徑。事實上，SREBF1對SCC的生存能力和遷移至關重要，其過度表達與SCC患者的不良生存有關。
總之，該研究對SCC進行了錶觀基因組學、代謝組學和轉錄組學分析，並闡明SREBF1作為一個中心媒介將TP63與脂肪酸代謝聯系起來。此外，發現SREBF1與TP63/KLF5合作，調控整個SCC特异性錶觀基因組的數百個順式調控元素，這些元素彙聚在一起，啟動了癌症促進途徑，發現SREBF1是SCC的一個潜在治療目標和預後標誌。
參考文獻：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-24656-x#Abs1
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