意外發現!Science,“好膽固醇”竟然還能隱藏炎症分子,保護肝臟!

大家都知道,我們體內的膽固醇是有“好壞”之分的。其中,與新增心腦血管疾病風險密切相關的低密度脂蛋白膽固醇被稱為“壞膽固醇”;而另一個被稱為“好膽固醇”的高密度脂蛋白膽固醇則具有相反的作用。但由於臨床試驗顯示“好膽固醇”對心血管疾病沒有明顯的益處,囙此近年來新增整體高密度脂蛋白水准的藥物已不再受到追捧。

大家都知道,我們體內的膽固醇是有“好壞”之分的。其中,與新增心腦血管疾病風險密切相關的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)被稱為“壞膽固醇”(上圖中黃色的部分);而另一個被稱為“好膽固醇”的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)則具有相反的作用(上圖中藍色的部分)。但由於臨床試驗顯示“好膽固醇”對心血管疾病沒有明顯的益處,囙此近年來新增整體高密度脂蛋白水准的藥物已不再受到追捧。然而,這個好膽固醇可能還具有其他意想不到的益處。2021年7月23日,發表在Science上的一項最新研究中,來自美國聖路易斯華盛頓大學和韓國江原國立大學領導的研究團隊發現腸源性高密度脂蛋白(HDL)在保護肝臟免受損傷方面發揮著意想不到的作用,它們隔離了有害分子,阻斷了腸道細菌產生的炎症訊號,從而避免了炎症反應,保護了肝臟。該研究表明,腸道中低水准的HDL會加劇肝損傷病理學;提高HDL水准的藥物改善了疾病效果。囙此,該研究為治療肝病提供了新的靶點。 高密度脂蛋白(HDL)通過與多種血漿蛋白的相互作用,參與膽固醇穩態。它主要負責清除體內的膽固醇,並將其輸送到肝臟進行處理,HDL可能還具有抗炎或抗菌作用。大部分的HDL由肝臟合成,但腸道也會產生HDL,然而,腸道與肝臟產生的HDL作用是否相同還始終是個謎。囙此,揭開這個謎團並瞭解HDL的運輸模式將有助於深入瞭解其在健康和疾病中的作用。在這項研究中,研究人員發現了一種特殊類型的HDL,並稱其為HDL3。當HDL3經由腸道產生時,可以封锁腸道細菌發出的導致肝臟炎症的訊號。這些訊號如果不被及時阻斷,就會從腸道傳到肝臟,並在那裡啟動引發炎症狀態的免疫細胞,從而導致肝臟損傷。眾所周知,非酒精性脂肪肝病(MAFLD,原稱NAFLD)已成為一種日益嚴重的流行病,全球每4個人中就有1人患有MAFLD。MAFLD患者進一步將發展為非酒精性脂肪性肝炎(NASH),在嚴重的情况下,NASH還將發展為肝纖維化、肝硬化,甚至是肝細胞癌,最終導致患者死亡。在這項研究中,研究人員表明,來自腸道的HDL3可以保護小鼠的肝臟免受炎症。任何類型的腸道損傷都會影響一組革蘭氏陰性菌對身體的影響。這些微生物產生一種叫做脂多糖(LPS)的炎症分子,它可以通過門靜脈進入肝臟。門靜脈系統是肝臟機能血管集合的統稱,由腸系膜上靜脈和脾靜脈匯合而成,收集了消化道、脾、胰、膽囊的血液,並攜帶豐富的營養物質運送至肝臟。在這一過程中,腸道細菌的物質可能也會隨著食物中的營養物質一起“旅行”,從而啟動引發炎症的免疫細胞,導致脂肪肝或肝纖維化等肝臟疾病。此前,研究人員注意到,一些早產兒會出現危及生命的壞死性腸炎,需要通過手術切除部分腸道。而且,即使在成功的腸道手術後,這些嬰兒往往還會出現肝臟疾病。為此,研究人員通過小鼠模型研究了這一問題。他們切除了小鼠的一部分小腸,並研究由此產生的肝纖維化。此前有文獻表明,HDL可能會干擾免疫細胞對脂多糖的檢測,而且脂多糖受體可能與腸道手術後的肝病有關。

研究人員通過螢光照射小鼠不同的器官,追跡了HDL的運輸模式。他們發現,HDL在回腸中大量產生,不像乳糜微粒那樣進入引流淋巴管。相反,腸道內的HDL迅速進入門靜脈。 當HDL3沿著門靜脈進行這一短暫的旅程時,LPS結合蛋白(LBP)在HDL3顆粒中富集。而LBP通常會與有害的脂多糖結合,然後啟動稱為庫普弗細胞的免疫細胞,這些是駐留在肝臟中的巨噬細胞,隨後引發肝臟炎症。作為蛋白質和脂肪的複合物,HDL3利用其與LBP的合作關係與脂多糖結合。實驗顯示,當LBP成為HDL3複合物的一部分時,它可以防止引發上述一系列炎症的過程。實驗結果顯示,只有當LBP與HDL3結合時,才會在物理上起到阻礙作用,囙此脂多糖不能啟動炎症免疫細胞,HDL3隱藏了有害分子;而當HDL3不存在時,一旦LBP與脂多糖結合,LBP就不能封锁有害脂多糖的形成,從而引發更强烈的炎症反應。 研究人員發現,當來自腸道的HDL3减少時,例如通過手術切除一部分腸道,肝臟損傷會更嚴重。他們認為,手術似乎引起了兩個問題。首先,這意味著產生的HDL3减少,而手術本身會導致腸道的損傷狀態,從而使更多的脂多糖溢出到門靜脈血液中。其次,當切除腸中產生最多HDL3的部分時,肝臟會得到最糟糕的結果。研究人員通過基因上無法產生HDL3的小鼠實驗驗證了這一發現。該團隊還想瞭解這種狀態是否也存在於其他形式的腸道損傷中,囙此他們研究了高脂肪飲食和酒精性肝病的小鼠模型。他們發現,在所有這些腸道損傷模型中,HDL3均具有保護作用,它與受損腸道釋放的額外脂多糖結合,並阻斷其在肝臟下游產生的炎症作用。進一步研究表明,人類血液樣本中也存在同樣的保護性分子複合物,這表明人類也存在類似機制。研究人員還使用了一種藥物化合物來新增小鼠腸道中的HDL3,並發現它能保護小鼠免受不同類型的肝損傷。雖然該藥物只用於動物研究,但這項研究揭示了治療或預防肝病的新可能性,無論肝病是由高脂肪飲食、酗酒或手術等身體損傷引起的。該研究通訊作者、華盛頓大學醫學院病理學系免疫學傑出教授Gwendalyn Randolph說:“我們希望HDL3可以作為未來肝病治療的新靶點。我們還在繼續研究,以便更好地瞭解這一獨特過程的細節。”

論文連結:

https://science.sciencemag.org/content/373/6553/eabe6729

原文刊載於【中國生物技術網】公眾號

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本文標題: 意外發現!Science,“好膽固醇”竟然還能隱藏炎症分子,保護肝臟!
永久網址: https://www.laoziliao.net/doc/1656050932470615
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