來源:iNature(ID:Plant_ihuman)
腹主動脈瘤(AAA)是一種潜在致命的血管疾病,定義為腹主動脈局部擴張,直徑大於3 cm或超過正常主動脈直徑的50%。AAA患者通常無症狀,直到發生主動脈破裂,死亡率為85%至90%。儘管在探索AAA的發病機制方面取得了進展,但尚無臨床預測因數或藥物治療可有效降低AAA發展的風險或限制其進展。
2021年7月21日,山東大學張澄,張運及張猛共同通訊在Science Translational Medicine(IF=17.96)線上發表題為“Erythropoietin promotes abdominal aortic aneurysms in mice through angiogenesis and inflammatory infiltration”的研究論文,該研究測試了促紅細胞生成素(EPO)可能促進AAA形成的假設。該研究發現EPO劑量依賴性地促進了接受高劑量EPO的Apoe-/-(66.7%)和野生型(WT)(60%)小鼠中AAA的形成。給予接受血管緊張素II(AngII)刺激的Apoe-/-小鼠的EPO單克隆抗躰導致AAA的發生率顯著降低(從86.7%到20%,P < 0.001)和EPO受體(EPOR)敲低Epor+/-Apoe- /-小鼠與AngII刺激後的Apoe-/-小鼠相比顯著降低了AAA的發生率(從86.7%到45.5%,P < 0.05),進一步支持了EPO是AAA形成的貢獻者的發現。
EPO誘導的AAA導致微血管新增、吞噬細胞浸潤和基質金屬蛋白酶分泌新增,以及膠原蛋白和平滑肌細胞(SMC)减少。體外和離體實驗表明,EPO通過JAK2/STAT5訊號通路誘導內皮細胞的增殖、遷移和管形成。在人類中,AAA患者的血清EPO濃度高於健康個體,並且與AAA的大小相關,這表明EPO與人類AAA的嚴重程度之間存在潜在聯系。總之,該研究發現EPO通過增强血管生成、炎症、膠原降解和SMC凋亡來促進Apoe-/-和WT小鼠中AAA的形成,並且EPO/EPOR信號傳導對於AngII誘導的AAA至關重要。人類EPO和AAA之間的關聯值得進一步研究。
腹主動脈瘤(AAA)是一種潜在致命的血管疾病,定義為腹主動脈局部擴張,直徑大於3 cm或超過正常主動脈直徑的50%。AAA患者通常無症狀,直到發生主動脈破裂,死亡率為85%至90%。儘管在探索AAA的發病機制方面取得了進展,但尚無臨床預測因數或藥物治療可有效降低AAA發展的風險或限制其進展。
在多種AAA動物模型中,Apoe-/-小鼠中的血管緊張素II(AngII)輸注是最常用的模型,其表現出與人類發現一致的病理特徵,包括炎症浸潤、細胞外基質(ECM)降解、血管生成、氧化應激和血栓形成。先前的臨床研究報告稱,接受血管內修復術的AAA患者中有多達三分之一患有貧血,低迴圈血紅蛋白濃度與AAA的大小獨立相關,儘管這種關聯的機制尚不清楚。
最近在注入AngII的高脂血症小鼠中進行的一項實驗研究發現,抑制缺氧誘導因數1α(HIF)可減緩AAA進展。慢性貧血和HIF可能會引發促紅細胞生成素(EPO)的生成新增,最近的證據表明AngII可能通過直接刺激造血祖細胞的受體或間接調節EPO的基因表達來影響造血。據報導,一名接受慢性血液透析並反復接受高劑量重組人EPO的患者出現了罕見的AAA病例。這些臨床和實驗研究表明EPO和AAA之間存在有趣的關係。
EPO是調節紅細胞生成的主要細胞因數,在胎兒肝臟和成人腎臟中產生。EPO的主要作用是刺激紅細胞系統中的EPO受體(EPOR)並誘導紅細胞生成作用。最近的研究發現,EPO通過在非造血組織中表達的EPOR具有造血外特性。例如,EPO可以通過促進內皮細胞(EC)增殖和遷移以及基質金屬蛋白酶2(MMP2)的產生來刺激新血管形成。
儘管之前的研究發現EPO通過抑制心肌細胞凋亡和增强ECs產生NO來發揮心臟保護作用,但最近的一項薈萃分析表明,EPO治療對心臟功能、梗死面積、心血管事件和急性心肌梗死患者的全因死亡率沒有任何益處。此外,高EPO血清濃度與新發心力衰竭的風險新增有關。然而,EPO和AAA之間的關係仍然未知。
該研究測試了促紅細胞生成素(EPO)可能促進AAA形成的假設。該研究發現EPO劑量依賴性地促進了接受高劑量EPO的Apoe-/-(66.7%)和野生型(WT)(60%)小鼠中AAA的形成。給予接受血管緊張素II(AngII)刺激的Apoe-/-小鼠的EPO單克隆抗躰導致AAA的發生率顯著降低(從86.7%到20%,P < 0.001)和EPO受體(EPOR)敲低Epor+/-Apoe- /-小鼠與AngII刺激後的Apoe-/-小鼠相比顯著降低了AAA的發生率(從86.7%到45.5%,P < 0.05),進一步支持了EPO是AAA形成的貢獻者的發現。
EPO誘導的AAA導致微血管新增、吞噬細胞浸潤和基質金屬蛋白酶分泌新增,以及膠原蛋白和平滑肌細胞(SMC)减少。體外和離體實驗表明,EPO通過JAK2/STAT5訊號通路誘導內皮細胞的增殖、遷移和管形成。在人類中,AAA患者的血清EPO濃度高於健康個體,並且與AAA的大小相關,這表明EPO與人類AAA的嚴重程度之間存在潜在聯系。總之,該研究發現EPO通過增强血管生成、炎症、膠原降解和SMC凋亡來促進Apoe-/-和WT小鼠中AAA的形成,並且EPO/EPOR信號傳導對於AngII誘導的AAA至關重要。人類EPO和AAA之間的關聯值得進一步研究。
參考消息:
https://stm.sciencemag.org/content/13/603/eaaz4959
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