來源：iNature Life（ID:iNature_Lifes）
胰島素/IGF-1信號傳導（IIS）通過抑制轉錄因數FOXO來限制壽命。由IIS激酶介導的磷酸化如何調節FOXO以外的壽命仍不清楚。
2021年7月27日，來自NIBS董夢秋和華中科技大學薛宇等研究團隊在Nature Communications上線上發表了題為“Insulinsignaling regulates longevity through protein phosphorylation in Caenorhabditiselegans”的研究論文，通過對野生型和三個IIS突變體秀麗隱杆線蟲品系的大規模定量磷蛋白組分析，剖析了IIS依賴的磷酸化變化。
儘管動物界的壽命有很大的多樣性，但存在著調節各物種壽命的古老遺傳途徑。最著名的例子是胰島素/胰島素樣生長因數1（IGF-1）信號傳導（IIS）。這一途徑的組成基因的多態性與人類的壽命密切相關。IIS的中斷可以使秀麗隱杆線蟲的壽命延長10倍。
秀麗隱杆線蟲的典型IIS途徑包括胰島素樣配體、胰島素/IGF-1受體酪氨酸激酶DAF-2、磷脂醯肌醇-3-OH激酶（PI3K）AGE-1、絲氨酸/蘇氨酸（S/T）激酶PDK-1、AKT-1和AKT-2，以及下游轉錄因數（TF）DAF-16，後者是秀麗隱杆線蟲的人類FOXO4同源物。抑制IIS激酶會導致DAF-16的核轉位、DAF-16靶基因的轉錄啟動，並最終延長壽命。雖然DAF-16是IIS介導的壽命延長所必需的，但再現DAF-2的長壽，需要的不僅僅是DAF-16的過表達或核易位。
秀麗隱杆線蟲轉錄組和蛋白質組的深度分析清楚地表明，年齡依賴的蛋白質豐度變化與mRNA豐度變化的相關性很差。比較野生型（WT）和長壽的daf-2突變體，發現在後者中明顯上調或下調的蛋白質子集在其mRNA範本的豐度上沒有表現出相應的變化。上述證據表明，壽命調節不僅涉及轉錄機制，而且還涉及翻譯或翻譯後機制。
在各種翻譯後修飾（PTMs）中，蛋白質的磷酸化是介導IIS的一個基本機制。IIS的激酶AKT-1和AKT-2通過將DAF-16封存在細胞質中來防止壽命延長。其他激酶如JNK-1/JNK、CST-1/MST1和AAK-2/AMPK部分通過促進DAF-164的核轉位來促進DAF-2的長壽，儘管還沒有證明這些激酶在體內直接磷酸化DAF-16。蛋白磷酸酶也能調節DAF-2的壽命。
例如，PPTR-1，PP2A的一個調節亞組織，减少AKT-1 T350的磷酸化，使AKT-1的活性降低10。PP4SMK-1使轉錄調節器SPT-5/SUPT5H去磷酸化，從而促進DAF-16在daf-2蠕蟲中的活性11。然而，已知只有少數幾個磷酸化位點參與壽命調控，而且沒有大規模研究與IIS有關的磷酸化事件的報導。到目前為止，人類蛋白質的磷酸化位點已達119809個，但秀麗隱杆線蟲只有10767個。顯然，秀麗隱杆線蟲系統沒有基於液相色譜-串聯質譜（LC-MS/MS）的高級磷蛋白組學分析。
該研究在處理比較長壽的daf-2突變體與WT、daf-16突變體和daf-16；daf-2雙突變體的過程中，使用了基於代謝標記的定量磷蛋白組學，調查了秀麗隱杆線蟲中蛋白質磷酸化的情况。總共鑒定了15443個磷酸化點，其中包括9949個新鑒定的磷酸化點，使秀麗隱杆線蟲磷酸化點資料庫新增了一倍。
為了識別秀麗隱杆線蟲中具有重要功能的磷酸位點，開發了一種機器學習方法，名為功能磷酸位點推斷（iFPS）。從476個受IIS不同調控的磷酸位點中，iFPS將其中的25個優先排序為可能與壽命調控有關。此外，檢查了三個高優先順序的磷酸基點的功能，並驗證了它們在壽命調節中都有明顯的作用。
簡而言之，在IIS的負反饋調節機制中新增了一個元素--AKT-1 T492的磷酸化。還發現了DAF-2下游的兩個訊號分支：GCN-2對真核啟動因數（EIF）-2αS49的磷酸化和CDK-1 T179的磷酸化。前者抑制翻譯和促進長壽，在DAF-2突變體中被上調；後者促進生殖細胞增殖和限制長壽，在DAF-2突變體中被下調。
參考文獻：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-24816-z#Abs1
本文版權歸原作者所有，文章內容不代表平臺觀點或立場。如有關於文章內容、版權或其他問題請與我方聯系，我方將在核實情况後對相關內容做删除或保留處理！