眼底新生血管的形成是年齡相關性黃斑變性、糖尿病視網膜病變等多種眼底疾病發生過程中的重要環節，若得不到有效治療將嚴重影響視功能，甚至導致視力的喪失，給患者的生活和工作帶來極大不便。
現時，玻璃體腔注射血管內皮生長因數（VEGF）抗體是臨床治療眼底新生血管性疾病的主要策略，但仍然存在藥物隨房水代謝過快、難以富集眼底病灶和單一治療策略效果有限的難題。囙此，即便多次注射，臨床實際響應率也僅為40%~60%。
2021年7月26日，首都醫科大學附屬北京朝陽醫院陶勇教授聯合中科院過程工程所生化工程國家重點實驗室魏煒研究員團隊和澳大利亞昆士蘭大學T細胞免疫機制及監控實驗室餘迪教授團隊開展學科交叉合作，在Nature子刊Nature Biomedical Engineering發表了題為：Reduction of choroidal neovascularization via cleavable VEGF antibodies conjugated to exosomes derived from regulatory T cells的研究論文。提出了優於現有的單獨VEGF抗體治療的新策略。
陶勇教授多年從事眼底新生血管性疾病臨床診療工作，通過建立眼內液臨床樣本庫和發展微流控眼內液檢測方法，發現眼底新生血管性疾病不僅含有高水准的VEGF，而且富集了IL-6、IL-1β、TNF等大量的炎症因數，並且相互之間具有明顯的正相關性，揭示了眼底新生血管發生發展過程中血管新生和炎症之間的緊密互作關係，並以此提出了“抗VEGF-抗炎”協同治療的新思路。
圖1：房水檢測揭示眼底新生血管形成過程中血管新生和炎症之間的緊密互作關係：a.臨床房水樣本採集及VEGF和炎症因數檢測示意圖；b.檢測CNV患者房水中VEGF和炎症因數（IL-6、IL-1β、TNF）的含量；c.VEGF、炎症因數（IL-6、IL-1β、TNF）與CNV病情嚴重程度的相關性分析。
在此基礎上，陶勇教授團隊與魏煒研究員團隊和餘迪教授團隊聯手合作，利用體內具有天然抗炎活性的基於調節性T細胞外泌體（rEXS）為載體，通過基質金屬蛋白酶（MMP）敏感肽段（cL）連接VEGF抗體（aV），創建了rEXS-cL-aV體系。當玻璃體腔注射後，利用rEXS向炎症部位的趨化性，攜帶aV富集於眼底新生血管病灶，隨後利用病灶部位高表達的MMP酶解敏感肽段cL並釋放aV。在上述時空耦合遞送的基礎上，分別利用rEXS的抑制炎症作用和aV的抑制血管生成作用實現協同增效。在小鼠和食蟹猴的脈絡膜新生血管模型中，單次注射即可顯著抑制新生血管性疾病的發生和發展，並且效果顯著優於現有的單獨VEGF抗體治療策略。
圖2:rEXS-cL-aV在食蟹猴CNV模型的抗新生血管療效和安全性驗證：a. rEXS-cL-aV的構建及在食蟹猴CNV模型中治療策略示意圖；b. rEXS-cL-aV透射電子顯微鏡成像圖；c.光學相干斷層掃描血管成像分析rEXS-cL-aV在食蟹猴CNV模型中治療效果；d.定量分析圖c中病灶範圍；e.食蟹猴各組給藥後房水中VEGF，IL-6，IL-1β及TNF含量檢測；f.玻璃體腔注射rEXS-cL-aV後裂隙燈觀察眼前節情况。圖片來源：Nature Biomedical Engineering
“眼底新生血管性疾病是重要致盲原因，傳統的單一抗VEGF治療仍有局限性，開發新的治療手段具有重要的臨床意義。通過巧妙的方法連接外泌體與VEGF抗體，達到抗炎抗VEGF雙重效果，實現治療的空間和時間耦合，這是一項很有實用前景的創新性研究。”中國工程院院士謝立信如是評估道。
據研究人員介紹，上述成果仍屬於動物水准的臨床前研究，實際臨床療效仍有待進一步研究。鑒於自體細胞組分和已準予抗體的安全性、治療結果的有效性和重現性，該製劑具有較好臨床轉化潜力。研究團隊正在按照相關要求合作推進臨床個體化治療的研究。
“未來，我們將繼續將外泌體與不同細胞因數抗體進行連接，實現多重調控，拓寬治療效果，並在乾眼症、黃斑水腫等其他眼病探索新型治療研究，完善臨床實驗前的研究工作，爭取早日讓眼病患者享受到這一科技。”陶勇在接受《中國科學報》採訪時表示。
據瞭解，陶勇教授團隊在眼底新生血管性疾病新機制新靶點研究領域；眼內液檢測領域，眼底疾病精准診斷與療效監測領域和眼底疾病藥物遞送系統的研發等領域積累了雄厚的工作基礎和業績。相關工作相繼發表於Archives of Ophthalmology、Journal of Materials Chemistry、Retina、IOVS、J Mater Chem B、Chemical Communications、Acta Biomaterialia等眼科和生物醫藥領域國際知名學術期刊上。
此項工作是該團隊基於以往的研究基礎，在眼底病治療領域的新突破。田穎博士和張帆博士為共同第一作者，陶勇教授、魏煒研究員、餘迪教授為共同通訊作者。相關工作得到了國家自然科學基金面上項目、北京市教委科技計畫項目和北京朝陽醫院人才培養計畫的支持。
論文連結：
https://www.nature.com/articles/s41551-021-00764-3
原文刊載於【生物世界】公眾號
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