摘要：殼寡糖由自然界廣泛存在的甲殼質及殼聚糖降解而來，是已知寡糖中唯一呈鹼性帶正電荷的寡糖。本文總結了殼寡糖的結構、多種生物學活性及其廣泛的應用，綜述了近年來在抗腫瘤，抗炎，抗糖尿病，抗HIV等多種疾病及藥物遞送疫苗佐劑等方面的研究進展。
關鍵字：殼寡糖抗腫瘤抗炎症糖尿病藥物遞送
01殼寡糖概述
1811年法國學者布拉克諾（Braconno）發現甲殼質（Chitin）（C8H13O5N）n，1823年歐吉爾（Odier）從甲殼動物外殼中選取獲得命名為CHITIN，譯名為幾丁質，又叫甲殼素。甲殼質是除纖維素含量最豐富的多聚物，主要存在於甲殼動物，昆蟲殼，真菌，海藻，酵母等。在日本甲殼質是第一個被準予的“功能性食品”，但是甲殼質是化學惰性的，乙醯化程度超過90%，高度不溶解于水及一般的酸堿和有機溶劑。依靠人胃腸道中的甲殼素酶、溶菌酶等的作用少部分分解，吸收率極低，從而限制了其廣泛應用。甲殼質脫乙醯後形成殼聚糖，可以改善其應用[1]。
殼聚糖（chitosan）是由自然界廣泛存在的甲殼質（Chitin），在氫氧化鈉及高溫條件下脫乙醯（CH3-CO基團）形成，乙醯基含量＜20%。殼聚糖被譽為是人體第六生命要素（其他五種生命要素分別為蛋白質、脂肪、糖類、維他命、無機鹽），是現時自然界中唯一存在的帶正電荷的可食性動物纖維素，具有廣泛的應用。例如基於殼聚糖的生物牙科資料，可用於治療牙周炎及牙本質牙髓再生[2]，殼聚糖納米顆粒與油滴形成油包水的食品級皮克林乳液（Pickering emulsion），可作為一種食品穩定劑延長食品有效期[3]。殼聚糖還可作為吸附劑去除廢水中的重金屬，染料，農藥，抗生素，生物污染因數等[4]。
殼聚糖通過化學方法或酶法降解形成去乙醯化＞90%，多聚化＜20，平均分子量＜3900Da的殼寡糖[5]，這是一種存在單糖至殼十糖的混合物，每種殼寡糖都有其一定的生物活性。2020年Jingchen Yan等報導[6]，殼聚糖除了通過化學法，酶法降解外，還可以通過物理方法降解，如通過自激振動空化（self-resonating cavitation），在pH4.4，進口壓力0.4MPa時降解效率達到最大，獲得的殼寡糖平均分子量為651Da。
02殼寡糖的結構及性質
殼寡糖（chitosan oligosaccharide，COS），是一種由β（1,4）糖苷鍵連接的D-葡糖胺的線性寡聚物，平均相對分子質量＜3900Da，由殼聚糖水解產生[5,7]。其中的氨基可進一步修飾形成衍生物，其結構如圖1所示[8]。
圖1殼寡糖的結構
殼寡糖具有3個與其生物學活性密切相關的功能基團，分別為C2上的氨基基團或乙醯氨基基團，C3上的一級羥基及C6上的二級羥基（圖2），通過β（1,4）糖苷鍵連接N葡糖胺單元。
圖2殼寡糖的功能基團
殼寡糖是已知寡糖中唯一呈鹼性、帶正電荷的寡糖，囙此腸道易吸收。殼寡糖是由氨基葡萄糖以β（1,4）糖苷鍵連接而成，而人類胃腸道中的消化酶主要水解α（1,4）糖苷鍵，囙此不易被胃腸道消化酶水解。殼寡糖完全溶于水，粘度更低，生物相容性高，無毒性，無過敏原性，這些性質决定了其適合口服給藥及腸道吸收，具有廣泛的應用潜力。
03殼寡糖的生物學活性及應用
殼寡糖的生物活性與其分子量，去乙醯化水准，聚合度，及N氨基葡糖（N-glucosamine）單元的電荷分佈有關。殼寡糖及其衍生物主要通過肝酶代謝降解，最終通過尿液排出[9]。殼寡糖具有多種生物學活性，例如抗細菌、抗真菌、抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗高血壓、抗高膽固醇、抗肥胖、抗糖尿病、抗阿爾茨海默病、抗HIV-1、刺激免疫增强等，殼寡糖經過化學修飾後，還能用於藥物或基因遞送。
3.1抗腫瘤
殼寡糖能够干擾腫瘤的增殖，侵襲，代謝，誘導多種腫瘤細胞的死亡，例如膀胱癌，前列腺癌，肺癌，肝癌，白血病，宮頸癌，結直腸癌等[10]。殼寡糖通過改變腫瘤生長的重要通路來限制腫瘤發展，包括抑制β-catenin，mTOR，丙酮酸激酶，鳥氨酸脫羧酶等通路[11]，及啟動腫瘤細胞中caspase-3誘導凋亡，刺激NK細胞釋放IFN-γ，IL-12等殺傷腫瘤細胞。殼寡糖也可抑制NF-κB活性及COX-2的表達，並增强AMPK的活性和抗氧化酶的表達來發揮抗腫瘤作用。殼寡糖還可抑制血管內皮細胞中VEGF的表達，從而抑制腫瘤細胞的血管生成。
2020年Anbazhagan等報導[12]，裝載葫蘆巴堿的水包油殼聚糖納米顆粒（Trigonelline-loaded water-soluble chitosan nanoparticles，Trigo-WSCS NPs）可用於治療惡性膠質瘤（靶向C6膠質瘤），通過大鼠腎上腺嗜鉻細胞瘤（Pheochromocytoma）PC12細胞評估了其良好的生物相容性。Trigo-WSCS NPs平均大小為365nm，對C6膠質瘤的IC50為34μg/ml。殼寡糖能够在腫瘤組織中誘導抗炎效應，濃度為1 mg/ml - 5 mg/ml時，能够抑制促炎細胞因數誘導的HT-29細胞系及結直腸癌細胞系的侵襲，同時能抑制誘導性一氧化氮合成酶和基質金屬肽酶-2（matrix metallopeptidase-2，MMP-2）的表達。濃度為250-1000μg/ml時，殼寡糖可以抑制人胃癌細胞的遷移和侵襲，可抑制纖維肉瘤（fibrosarcoma）中MMP-9的表達，也說明殼寡糖對腫瘤的侵襲和代謝具有關鍵影響[13]。
2020年，Zhiwen Jiang等報導[14]，羧甲基殼寡糖可以調節免疫功能，抑制肝癌細胞BEL-7402的生長，而對正常肝細胞L-02無毒性作用。另外，羧甲基殼寡糖可顯著下調VEGF及MMP-9的表達，同時腫瘤細胞中Caspase-3及脾臟中IL-2的表達被顯著啟動，且巨噬細胞的活性及NO的產量也顯著提高，囙此羧甲基殼寡糖是一個無毒性的具有顯著的抗肝癌效應的潜在藥物。
3.2抗炎活性
2020年，Elena Tarricone等報導[15]，骨關節炎與巨噬細胞介導的炎症相關，如大量的釋放細胞因數及活性氧ROS。透明質酸與乳糖修飾的殼聚糖聯合使用，可减弱巨噬細胞介導的炎症，抑制基質金屬酶的表達，表現出抗氧化效應，有希望用於骨關節炎的治療。2016年，M. Molteni等報導[16]，脂多糖（LPS）可結合TLR4受體誘導炎症反應，而殼寡糖可以抑制LPS誘導的炎症反應過程。在動物模型中，每天餵食20μg/ml -1 mg/ml殼寡糖可表現出LPS誘導的抗炎症作用。MAPK的效應子刺激啟動蛋白1（activator protein 1，AP-1）轉位到核內，可促進促炎基因的轉錄。IκB降解後，NF-κB轉位到核內也可誘導促炎基因的表達，從而導致炎症。而殼寡糖可抑制IκB的降解或抑制MAPK通路，從而發揮抗炎作用。
此外，殼寡糖對卵清蛋白（ovalbumin，OVA）誘導的肺部炎症的小鼠哮喘模型中可表現出保護效應，每天最大劑量16 mg/kg，能顯著降低肺部組織和支氣管肺灌洗液中IL-4，IL-5，IL-13，TNF-αmRNA水准及蛋白質水准的表達，從而發揮抗炎性作用。當殼寡糖的濃度為50-200μg/ml時，能降低LPS誘導的小膠質細胞L9中一氧化氮合成酶的表達，從而抑制NO的產生發揮抗性作用。口服吸收低分子量的殼寡糖可有效緩解過敏的炎症反應，囙此殼寡糖對細胞介導的過敏反應及氣道炎性哮喘具有良好的治療效益[17]，囙此殼寡糖具有良好的抗炎活性。
3.3抗糖尿病
糖尿病是一種代謝疾病，通常會伴隨一些併發症，如失明，慢性感染，心血管疾病，高血壓，呼吸疾病等。殼寡糖具有抗糖尿病活性，在鏈脲佐菌素誘導的糖尿病模型中，能有效降低正常小鼠及糖尿病模型小鼠的血液葡萄糖，膽固醇，甘油三酯的含量。2014年J.H. Kim等報導[18]，在一項隨機，雙盲，安慰劑做對照的臨床試驗中，20歲及75歲志願者連續12周每天攝入1500mg殼寡糖，能顯著改善血清葡萄糖，糖化血紅蛋白，IL-6，TNF-α等促炎細胞因數，及脂聯素（adiponectin）的水准。殼寡糖還能够抑制糖類水解酶，導致II型糖尿病鼠（db/db）的血清葡萄糖及糖化血紅蛋白的下降。此外，殼寡糖還能通過抑制p38，MAPK及磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）的表達，及通過葡萄糖激酶表達的上調介導的AMPK啟動，從而抑制肝臟內的糖原异生，刺激糖原生成。2015年S.H. Liu等報導[19]，殼寡糖刺激肌肉細胞及脂肪細胞中的AMPK，導致細胞膜上葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）的新增，從而新增了葡萄糖的攝取。
2020年，Qin-Yu Meng等報導[20]，人胰島樣多肽（human islet amyloid polypeptide，hIAPP）在胰腺的沉澱聚集與β細胞功能失調有關，同時也是2型糖尿病的病理特徵。殼寡糖能够抑制hIAPP的聚集，並解聚已形成的hIAPP纖維，呈現出劑量依賴關係，囙此殼寡糖可以保護小鼠β細胞免受澱粉樣變性的hIAPP的細胞毒性，及細胞凋亡。通過表面等離子共振分子，寡聚體與hIAPP並無直接的相互作用。殼聚糖及殼寡糖單糖單元對hIAPP的形成均無抑制效應，囙此推測殼寡糖抑制hIAPP形成的機制可能與所帶正電荷及多聚的程度有關。殼聚糖還可以用來遞送抗糖尿病藥物，如GLP-1，唾液酸4（exendin-4，艾塞那肽），DPP-4抑制劑，編碼胰島素的質粒等從而發揮降血糖作用。
2020年，Shengye Du等報導[21]，殼聚糖（chitosan，CS）封裝生物活性物質白藜蘆醇（Resveratrol，RS）可用於提高妊娠糖尿病管理的穩定性和效果，殼聚糖封裝的氧化鋅白藜蘆醇（CS–ZnO–RS）遞送白藜蘆醇，該納米顆粒平均大小為38nm，24h內95%的白藜蘆醇從CS–ZnO–RS釋放。500 μg/mL的CS–ZnO–RS最高可抑制77.3%的α糖苷酶的活性及78.4%的α澱粉酶活性。在妊娠糖尿病小鼠模型中，CS–ZnO–RS可顯著降低血糖水准，同時能降低炎性因數IL-6及MCP-1的表達水准，及內質網壓力因數（GRP78，p-IRE1α，p-eIF2α，p-PERK）的表達水准。
囙此殼寡糖具有良好的血糖控制活性，通過封锁胰島中β細胞的退化，同時刺激β細胞的增殖來發揮抗糖尿病的作用。
3.4抗HIV
殼聚糖及低分子量去乙醯化的殼寡糖具有非特异的抗HIV作用。2014年，M.Z. Karagozlu等報導[22]，將殼聚糖或殼寡糖通過磷醯胺鍵與核苷逆轉錄酶抑制劑（nucleoside reverse transcriptase inhibitor，NRTI）交聯，可改進NRTI抗病毒的治療效果。去乙醯化程度為50%的殼聚糖衍生物氨乙基殼聚糖（aminoethyl chitosan，AE-chitosan）能够抑制HIV-1對人T淋巴細胞系CEM-SS的細胞病變效應。AE-殼聚糖對HIV-1具有顯著的抵抗活性，其IC50為17μg/ml。殼聚糖-O-异丙基-5’-O-d4T單磷酸（Cs-P-d4T）也表現出對MT4細胞系的抗HIV效應。將三肽（色氨酸，甲硫氨酸，穀氨醯胺）與殼寡糖交聯，如QMW-COS及WMQ-COS，可抑制HIV誘導的合胞體形成，從而保護C8166細胞抵抗HIV-1RF的細胞裂解效應。
殼聚糖及殼寡糖抗HIV可能涉及的機制為抑制病毒逆轉錄酶及蛋白酶活性，仍需要進一步研究。
3.5藥物遞送
殼寡糖可以用於遞送藥物及DNA[23]，2020年Abolfazl等報導[24]，將紫杉醇納米晶體（paclitaxel nanocrystals，PTX NCs）包裹在羧甲基殼聚糖（carboxymethyl chitosan，CMCS）納米顆粒中形成CMCS-PTX NPs可作為一種抗癌藥。動態光散射檢測PTX NCs的平均直徑為230±90 nm，CMCS-PTX NPs的平均直徑為270±30 nm。在人黑色素瘤細胞G361中評估了CMCS-PTX NPs及PTX NPs的細胞毒性及細胞內吞作用，CMCS-PTX NPs能顯著促進細胞的攝取並具有顯著的細胞毒性。
2020年Carla Palomino等報導[25]，血管形成在骨組織工程中具有很大的挑戰，血管內皮細胞生長因數VEGF具有血管生成的作用。Carla Palomino等通過殼聚糖與陰離子多聚環糊精形成殼聚糖-環糊精水凝膠海綿，作為VEGF的遞送支架。其VEGF的釋放動力學能够對內皮細胞發揮促生長及促遷移的功效，從而促進血管生成。2016年G. Wang等報導[26]，殼寡糖與PEG-多聚（D，L-乳酸）納米顆粒交聯後，可增强癌細胞對抗腫瘤藥物的攝取，並改善納米顆粒向腫瘤組織的滲透，且不新增對肝等組織的分佈。硬脂酸-殼寡糖（stearic acid-COS，SA-COS）衍生物可用作為載體遞送抗癌藥物到胞內，與鬼臼毒素（podophyllotoxin）相比，硬脂酸-殼寡糖膠囊裝載鬼臼毒素表現出更好的抗癌效果，如乳腺癌，肺癌，肝癌。硬脂酸-殼寡糖能够促進鬼臼毒素遞送至腫瘤微環境從而發揮抗癌作用[27]。
除了遞送化學藥物，COS-SA也能增强DNA的遞送，克服上皮細胞屏障新增藥物吸收。裝載DNA的殼寡糖膠囊與標準的陽離子Lipofectamine™2000轉染試劑的轉染效率相近。由於殼寡糖賦予了納米顆粒的正電荷，從而增强了藥物的吸收。殼寡糖的正電荷對於納米載體與上皮細胞之間的粘膜吸附，具有直接的促進作用[28]。
囙此殼寡糖及其衍生物是一個有潜力的藥物遞送載體及基因遞送載體，且具有生物相容性及安全性。
3.6疫苗佐劑
化學修飾的殼聚糖及殼寡糖可用於遞送多種生物分子，如蛋白質、多糖、核酸、及疫苗等。殼聚糖僅溶於一些低濃度的純有機酸，如稀乙酸，稀鹽酸，從而限制了其作為疫苗及藥物遞送的應用。季銨鹽化學修飾的殼聚糖納米顆粒，表現出顯著改善的溶解性，作為疫苗的佐劑及疫苗的載體具有潜在的應用價值[29]。
2020年Jing Zhao等報導[30]，殼聚糖及其衍生物N，N，N-三甲基殼聚糖（N，N，N-trimethyl chitosan，TMC），2-羥丙基三甲基銨殼聚糖（2-hydroxypropyl trimethyl ammonium chloride chitosan，HTCC）是一種有前景的疫苗佐劑及納米疫苗，因其能吸附於粘膜，故能够促進免疫反應。2020年Zohreh等報導[31]，基於殼聚糖的疫苗已在A型肝炎，乙肝，白喉（Diphtheria），百日咳（Pertussis），破傷風（Tetanus），流感病毒，新城疫病毒，流行性腦膜炎等疾病中成功應用。
04總結及展望
殼寡糖通過殼聚糖及幾丁質的化學水解及酶降解脫乙醯獲得，其生物治療效果直接依賴於它的低分子量，高度脫乙醯，N-葡萄糖胺的離子化，這些特點賦予了其重要的活性功能團，殼寡糖經過化學修飾，可進一步改善其藥效。
殼寡糖是唯一帶正電的天然寡聚糖，水溶性好，粘度低，易吸收，且具有多種生物學活性，表現出良好的藥代動力學及安全性等藥理學性質，囙此對多種疾病的治療均具有良好的應用前景。殼寡糖具有抗腫瘤，抗炎，抗糖尿病，抗HIV等功效，還可以作為藥物遞送載體，疫苗佐劑。殼寡糖的抗癌作用機制涉及殼寡糖能够啟動AMPK並抑制炎症訊號通路如NF-κB和MAPK通路，通過調節多個訊號蛋白或通路如NF-κB，AMPK，mTOR，caspase-3，CD147，MMP-2，MMP-9，VEGF等阻斷處於各個階段腫瘤的進展[32]。
殼寡糖具有多種優點，如容易獲得，低成本，高生物相容性，可生物降解，無毒性，低分子量，帶正電荷粘膜吸附等，這些性質使其具有廣泛的運用，是一個非常有開發前景的寡糖。
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