來源：iNature（ID:Plant_ihuman）
乳腺癌（BC）有明顯的擴散到骨骼的趨勢，導致嚴重的骨骼併發症和死亡率。最近，據報導環狀RNA（circRNA）有助於癌症的發生和發展。然而，circRNAs在BC骨轉移（BC-BM）中的功能和機制仍然未知。
2021年7月29日，廣州醫科大學/中山大學李隽團隊在Molecular Cancer（IF=27.40）線上發表題為“Circular RNA circIKBKB promotes breast cancer bone metastasis through sustaining NF-κB/bone remodeling factors signaling”的研究論文，該研究發現一種新的circRNAcircIKBKB在骨轉移性BC組織中顯著上調。過表達circIKBKB通過促進體內和體外破骨細胞生成，顯著增强了BC細胞誘導骨轉移前生態位形成的能力。從機制上講，circIKBKB通過促進IKKβ介導的IκBα磷酸化、抑制IκBα迴響回路和促進NF-κB成為多種骨重塑因數的啟動子來啟動NF-κB通路。此外，作為前mRNA剪接因數的EIF4A3，通過直接與circIKBKB側翼區域結合，促進了circIKBKB的環化。重要的是，用抑制劑eIF4A3-IN-2治療降低了circIKBKB表達並有效抑制了乳腺癌骨轉移。
總之，該研究揭示了circIKBKB介導的NF-κB在骨轉移性BC中過度活化的合理機制，這可能代表治療乳腺癌骨轉移的潜在策略。
女性乳腺癌（BC）已成為全球癌症發病率的主要原因。大多數BC死亡是由於遠處器官復發或腫瘤轉移引起的併發症。其中，BC轉移最常見的部位是骨，發生於70%的轉移性BC患者。現時，BC-骨轉移（BC-BM）患者的臨床干預是雙膦酸鹽（BPs）或狄諾塞麥（denosumab）（一種核因數κB配體（RANKL）單克隆抗躰的抗受體啟動劑），通過靶向破壞惡性循環破骨細胞。然而，這些藥物對患者的生存率沒有影響，而且還會產生嚴重的副作用，甚至導致BC轉移到內臟器官。囙此，瞭解BC-BM的機制對於開發創新的治療策略和改善患者預後至關重要。
BC-BMs主要是溶骨性轉移瘤，其特徵是由破骨細胞介導的腫瘤-骨介面骨吸收新增引起的异常骨破壞。越來越多的證據已經證明，癌症分泌因數在破骨細胞的活化中發揮直接或間接的作用，從而建立“骨轉移前生態位”以支持癌症骨轉移。反過來，降解的骨基質釋放出各種骨基質結合生長因數，有利於轉移性腫瘤細胞在骨中的播種和擴張，形成“惡性循環”。
文章模式圖（圖源自Molecular Cancer）
據報導，核因數kappa B（NF-κB）訊號的過度啟動通過多種骨重塑因數的上調參與癌症骨轉移，如RANKL、甲狀旁腺激素相關蛋白前蛋白（PTHrP）、巨噬細胞集落刺激因數（M-CSF）和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因數（GM-CSF）。通過IκB激酶（IKK）抑制劑或不可降解的NF-κB抑制劑α（IκBα）系統性阻斷NF-κB活性可顯著抑制體內BC的溶骨性骨轉移。然而，NF-κB活性的全身抑制也可能通過誘導細胞凋亡來促進組織損傷，甚至可以通過誘導活性氧（ROS）積累和肝損傷來促進肝癌發生。囙此，研究BC中NF-κB過度活化的機制將為BC-BM治療提供有效的靶點。
環狀RNA（circRNA）是一類廣泛存在的環狀RNA，它們是由前體mRNA反向剪接或跳躍事件形成的共價閉合單鏈環狀轉錄物，沒有5'帽或3'聚（A）尾。臨床證據和動物研究表明，circRNA的异常表達有助於BC的癌變和發展。
該研究發現一種新的circRNAcircIKBKB在骨轉移性BC組織中顯著上調。過表達circIKBKB通過促進體內和體外破骨細胞生成，顯著增强了BC細胞誘導骨轉移前生態位形成的能力。從機制上講，circIKBKB通過促進IKKβ介導的IκBα磷酸化、抑制IκBα迴響回路和促進NF-κB成為多種骨重塑因數的啟動子來啟動NF-κB通路。此外，作為前mRNA剪接因數的EIF4A3，通過直接與circIKBKB側翼區域結合，促進了circIKBKB的環化。重要的是，用抑制劑eIF4A3-IN-2治療降低了circIKBKB表達並有效抑制了乳腺癌骨轉移。
總之，該研究揭示了circIKBKB介導的NF-κB在骨轉移性BC中過度活化的合理機制，這可能代表治療乳腺癌骨轉移的潜在策略。
參考消息：
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-021-01394-8
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