來源：iNature（ID:Plant_ihuman）
實體瘤內不成熟和功能失調的血管網絡對免疫治療構成了重大障礙，因為它會產生一個缺氧的腫瘤微環境，主動限制免疫細胞浸潤。支持這種血管功能障礙的分子基礎尚不完全清楚。
2021年7月28日，科羅拉多大學安舒茨醫學院，上海中醫藥大學，耶魯大學等多組織合作，Zhu Yuwen及陳列平共同通訊在Science Translational Medicine線上發表題為“Blockade of the CD93 pathway normalizes tumor vasculature to facilitate drug delivery and immunotherapy”的研究論文，該研究使用基因組規模的受體陣列科技，在這裡展示了胰島素樣生長因數結合蛋白7（IGFBP7）與其受體CD93相互作用，隨後證明了這種相互作用會導致异常的腫瘤血管系統形成。CD93和IGFBP7在腫瘤相關內皮細胞中均上調。IGFBP7通過不同於multimerin-2的結構域與CD93相互作用，multimerin-2是CD93的已知配體。
在兩種小鼠腫瘤模型中，單克隆抗躰阻斷CD93/IGFBP7相互作用促進血管成熟以减少滲漏，導致腫瘤缺氧减少和腫瘤灌注新增。小鼠中的CD93阻斷新增了藥物遞送，從而改善了對吉西他濱或氟尿嘧啶的抗腫瘤反應。CD93通路的阻斷引發了腫瘤內效應T細胞的大量新增，從而使小鼠腫瘤對免疫檢查點治療敏感。最後，對接受抗程式性死亡1/程式性死亡配體1治療的癌症患者樣本的分析表明，IGFBP7/CD93通路的過度表達與對治療的不良反應有關。囙此，該研究確定了涉及腫瘤血管功能障礙的分子相互作用，並揭示了一種促進有利的腫瘤微環境進行治療干預的方法。
异常脈管系統是促進腫瘤生長和轉移的關鍵病理特徵。儘管需要正常的血管生成來支持組織穩態，但腫瘤中結構改變的血管的形成通常會導致腫瘤缺氧、低pH值和藥物滲透到腫瘤微環境（TME）中的减少。异常的腫瘤血管系統對免疫治療構成重大障礙，因為它通過下調粘附分子（包括細胞間粘附分子1（ICAM1）和血管細胞粘附分子1（VCAM1））並新增抑制性T細胞的表達，從而主動限制效應T細胞浸潤到TME分子，例如程式性死亡配體1（PD-L1）[也稱為B7同源物1（B7-H1）]和Fas配體。腫瘤內的缺氧和隨後重新程式設計的能量代謝限制了CD8+ T細胞的存活和效應子功能。此外，TME中的缺氧和低pH值可能會促進調節性T細胞（Treg）的發育和募集，並將腫瘤相關巨噬細胞驅動為抑制形式。囙此，靶向腫瘤血管系統代表了癌症治療發展的主要努力。
血管內皮生長因數（VEGF）家族代表了腫瘤血管生成中最有效的訊號通路之一。除了驅動血管生成外，過量的VEGF還會促進血管系統的通透性，並導致腫瘤中的血管混亂、滲漏。VEGF抑制劑，包括單克隆抗躰（mAb）或靶向小分子，被認為可以抑制腫瘤血管生成，但幾項研究也表明，低劑量的抗VEGF受體（VEGFR）治療可以使未成熟的、滲漏的腫瘤血管正常化。與抑制血管生成不同，血管正常化促進腫瘤中功能性血管網絡的形成，逆轉缺氧並新增血管灌注，並增强腫瘤內的免疫細胞浸潤。
血管正常化和T細胞介導的免疫治療之間存在正回饋回路，因為腫瘤內T細胞產生的干擾素-γ（IFN-γ）會新增內皮上粘附分子的表達，用於免疫細胞浸潤。VEGF阻斷提高了免疫療法的功效，包括疫苗、抗程式性死亡1（PD1）/PD-L1 mAb療法（抗PD療法）和適應性細胞療法在各種臨床前腫瘤模型中的療效。在多種癌症類型中使用VEGF抑制劑和抗PD療法的組合已觀察到改善的臨床結果，包括子宮內膜癌、腎細胞癌、非小細胞肺癌、卵巢癌和肝細胞癌。
由於VEGF信號傳導對正常組織血管生成至關重要，囙此癌症治療中的VEGF抑制劑通常與高血壓和腎毒性有關。研究人員推斷腫瘤中過度的VEGF訊號啟動了不同的下游通路以促進血管异常。如果是這種情況，那麼確定腫瘤血管异常的潜在途徑將是有益的，這對於正常組織血管穩態可能不是必需的。
在這裡，該研究比較了VEGF抑制劑治療下腫瘤中的基因表達譜。該研究將CD93鑒定為在VEGF抑制的情况下下調的候選受體和介導血管正常化的潜在靶標。CD93——一種主要在內皮細胞（EC）、未成熟B細胞和單核細胞中表達的C型凝集素跨膜蛋白——已被廣泛報導在血管生成中發揮重要作用。使用基因組規模受體陣列系統（GSRA），該研究鑒定了胰島素樣生長因數結合蛋白7（IGFBP7），這是一種腫瘤血管系統上的細胞外基質（ECM）蛋白，可作為CD93的配體。這些發現允許進一步探索該途徑的作用機制和以改善癌症治療。
參考消息：
https://stm.sciencemag.org/content/13/604/eabc8922
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